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2024年, 第44卷, 第05期　
刊出日期：2024-05-20
  

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  • 正常小鼠血清通过抑制focal adhesion信号通路减轻小鼠放射性肺炎（英文）
    苑通, 郭玉莹, 张俊伶, 樊赛军
    南方医科大学学报. 2024, 44(05): 801-809.
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    目的 探讨正常小鼠血清（NMS）对放射性肺炎的治疗作用及可能机制。方法 建立胸腔照射诱导的放射性肺炎模型，将小鼠分为对照组、静脉注射血清组、照射组和照射后静脉注射血清组。注射血清组小鼠在照射后立即静脉注射正常小鼠血清100μL，对照组小鼠注射100μL生理盐水，隔天注射1次，共注射8次。照射后15 d取材，HE染色检测肺组织形态学变化，ELISA检测小鼠肺组织和血清中炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素-1α（IL-1α）、白细胞介素-6（IL-6）水平；流式细胞术检测肺组织内淋巴细胞比例变化。外泌体mi RNA高通量测序探索处理后小鼠的信号通路变化，q RT-PCR检测免疫相关基因的表达水平，使用Western blotting检测黏着斑通路talin-1、tensin 2、FAK、vinculin、α-actinin和paxillin蛋白的表达。结果 与照射组相比，照射后注射血清组小鼠肺脏器系数、血清及肺组织上清液中炎症因子TNF-α、TGF-β、IL-1α、IL-6水平显著降低（P<0.05）,CD45+、CD4+、Treg淋巴细胞在小鼠肺组织中的浸润程度显著下降（P<0.05）；肺中Egfr和Pik3cd的m RNA和蛋白表达水平显著下调，talin-1、tensin 2、FAK、vinculin、α-actinin和paxillin蛋白的表达水平也显著降低（P<0.05）。结论 正常小鼠血清通过抑制focal adhesion信号通路关键蛋白的表达减轻电离辐射诱发的小鼠放射性肺炎。
  • 辅酶Q10通过下调焦亡信号通路缓解抑郁小鼠的抑郁样行为
    孙一鸣, 张荣, 孟莹, 朱磊, 李明强, 刘哲
    南方医科大学学报. 2024, 44(05): 810-817.
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    目的 探讨辅酶Q10对慢性应激束缚模型（CRS）抑郁小鼠的神经保护作用及其机制。方法 采用慢性应激束缚模型制备抑郁小鼠。将小鼠分为空白组（CON）、CRS组、单用辅酶Q10高剂量组（Q10-H,200 mg/kg）、模型组+辅酶Q10低剂量组（CRS+Q10-L,50 mg/kg）、模型组+辅酶Q10中剂量组（CRS+Q10-M,100 mg/kg）、模型组+辅酶Q10高剂量组（CRS+Q10-H,200 mg/kg）、模型组+caspase-1特异性抑制剂VX765组（CRS+VX765,50 mg/kg）、模型组+氟西汀组（CRS+FLX,10 mg/kg）(n=8)。应用糖水偏好实验、强迫游泳实验、悬尾实验分析小鼠抑郁样行为；采用免疫组化检测胶质纤维酸性蛋白（GFAP）阳性率；高尔基染色检测神经元突触棘数量；免疫印迹实验检测海马脑区GFAP及焦亡相关蛋白的变化；免疫荧光检测神经元与caspase-1 p10的共定位情况。结果 与对照组比较，CRS模型组糖水偏好率显著降低、强迫游泳、悬尾不动时间显著增加（P<0.05），辅酶Q10、VX765及FLX可改善上述情况；与对照组比较，CRS模型组海马脑区GFAP阳性率与蛋白表达量显著减少（P<0.05），神经元突触棘显著减少（P<0.001）,GSDMD-N、caspase-1、IL-1β表达显著增加（P<0.05），神经元与caspase-1 p10共标显著增加（P<0.001），辅酶Q10可改善上述情况。结论 辅酶Q10通过下调焦亡信号通路缓解抑郁小鼠抑郁样行为。
  • 表达TGF-βⅡ受体的腺相关病毒载体抑制小鼠三阴性乳腺癌4T1细胞的增殖和肺转移
    崔芝, 马萃娇, 王倩茹, 陈金豪, 严子阳, 杨建林, 吕亚丰, 曹春雨
    南方医科大学学报. 2024, 44(05): 818-826.
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    目的 研究腺相关病毒（AAV2）介导的TGF-βⅡ受体（TβRⅡ）胞外结构域和IgG2a Fc段融合基因对小鼠4T1细胞在体内增殖和迁移的影响。方法 通过分子克隆构建表达sTβRⅡ-Fc的腺相关病毒核心质粒载体pAAV-sTβRⅡ-Fc，转染至HEK 293T细胞验证分泌性sTβRⅡ的表达。在HEK 293T细胞中共转染重组腺相关病毒核心质粒pAAV-sTβRⅡ-Fc、衣壳蛋白表达质粒pAAV2和辅助质粒pHelper以制备AAV2-sTβRⅡ，碘克沙醇密度梯度离心法纯化病毒。Western blot检测AAV2-sTβRⅡ对TGF-β信号通路下游关键蛋白Smad2/3磷酸化水平的影响，以及经治疗后各组小鼠4T1移植瘤内E-钙黏蛋白、波形蛋白、p-Smad2/3的表达水平。构建Luciferase标记的4T1细胞并荷瘤BALB/c小鼠，荷瘤小鼠随机分为处理组AAV2-sTβRⅡ、对照组AAV2-GFP和溶剂对照组PBS(6只/组)，各组病毒均经尾静注射到小鼠体内。小动物活体成像观察AAV2-sTβRⅡ在小鼠体内对4T1移植瘤增殖的影响。免疫组织化学检测肿瘤组织Ki67蛋白的表达水平。免疫荧光检测小鼠肝脏内sTβRⅡ蛋白的表达水平。H&E染色观察小鼠肺部肿瘤转移灶和主要脏器的病理学改变。结果 pAAV-sTβRⅡ-Fc重组质粒构建成功并在HEK 293T细胞中分泌表达sTβRⅡ。AAV2-sTβRⅡ能够感染4T1细胞并显著降低TGF-β1诱导的Smad2/3蛋白磷酸化（P<0.05）。AAV2-sTβRⅡ可显著抑制小鼠4T1移植瘤在体内的增殖（P<0.05）与肺转移，同时处理组肿瘤组织中E-钙黏蛋白表达水平显著上升（P<0.05）、波形蛋白表达水平显著下降（P<0.01）、Smad2/3磷酸化水平显著下降（P<0.05）、肿瘤组织Ki67蛋白显著下降。sTβRⅡ可在肝脏中表达，AAV2-sTβRⅡ未引起小鼠体质量下降和心、肝、脾、肾组织的病理学变化（P>0.05）。结论 重组腺相关病毒载体AAV2介导的TβRⅡ胞外结构域编码序列，可阻断4T1细胞中的TGF-β信号通路，显著抑制小鼠体内4T1细胞增殖和肺转移。
  • M2巨噬细胞特征基因风险评分能准确预测HBV相关肝细胞癌患者的预后
    刘鹏程, 娄丽娟, 刘霞, 王建, 姜颖
    南方医科大学学报. 2024, 44(05): 827-840.
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    目的 探讨在乙型肝炎病毒（HBV）相关肝细胞癌（HCC）中M2巨噬细胞特征基因（MRG）对患者预后的评估价值及潜在的分子机制。方法 从TCGA数据库获取73例HBV相关肝HCC患者的转录组数据，通过WGCNA识别M2巨噬细胞相关基因模块，利用LASSO鉴定出关键MRG并构建风险评分，并在外部数据集中验证风险评分的预测性能。应用CIBERSORT和R.pRRophetic分析风险评分与免疫细胞浸润、药物敏感性的关系。通过GSVA和GSEA对高风险组和低风险组的差异基因进行通路富集分析。R.Seurat验证在HCC中表达MRG的细胞类型，并通过R.Cellchat分析细胞互作强度，找到与HCC进展相关的重要细胞类型。流式细胞术检测肝癌条件培养基诱导THP-1向M2样极化，RT-qPCR验证MRG在HBV阳性的肝癌细胞系和M2巨噬细胞中表达。结果 M2巨噬细胞高浸润状态与患者不良预后显著相关（P=0.025）。高风险组的总生存期（OS）均显著低于低风险组（训练集P=0.021，测试集P=0.046）。高风险组中M2巨噬细胞显著富集（P=0.03），低风险组中幼稚B细胞显著富集（P=0.049）。药物BI.2536对高风险组更有效（P=0.025）,AG.014699(P=0.044)、AKT.inhibitor.VIII(P=0.041)、AZD.0530(P=0.0033)、AZD7762(P=0.0051)和BMS.708163(P=0.015)对低风险组更有效。通路富集分析结果表明，增殖相关通路和代谢相关通路在高风险组中富集。单核细胞在高风险组HCC进展的细胞互作中最为活跃。VTN在PLC/PRF/5中的表达显著上调（P<0.0001）,GCLC、PARVB、TRIM27和GMPR在M2样THP-1中的表达显著上调（P=0.0037、P=0.0015、P=0.0071、P=0.0004）。结论 MRG风险评分能准确预测HBV相关HCC患者的预后，揭示其肿瘤微环境的差异，为HCC患者的精准治疗提供了指导。
  • LncRNA FEZF1-AS1通过miR-130a-5p/CCND1轴促进非小细胞肺癌发展的分子机制研究
    李菲凡, 向俊馨, 刘佳慧, 王效静, 江浩
    南方医科大学学报. 2024, 44(05): 841-850.
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    目的 探讨FEZF1-AS1通过miR-130a-5p/CCND1轴促进非小细胞肺癌（NSCLC）发展的分子机制。方法 利用TCGA数据库分析FEZF1-AS1在NSCLC中的表达，qRT-PCR检测其在NSCLC癌组织与癌旁组织以及NSCLC细胞系中的表达，并分析其与临床特征的关系。利用数据库预测FEZF1-AS1与hsa-miR-130a-5p的结合位点以及hsa-miR-130a-5p与CCND1的结合位点；应用CCK8、克隆形成实验、划痕实验、Transwell实验检测FEZF1-AS1、hsa-miR-130a-5p对肺癌细胞系增殖、侵袭、迁移能力的影响；双荧光素酶报告实验验证FEZF1-AS1与hsa-miR-130a-5p以及hsa-miR-130a-5p与CCND1存在结合；将H1299、H358分别分为si-NC组、si-FEZF1-AS1组、si-FEZF1-AS1+NCinhibitor组、si-FEZF1-AS1+hsa-miR-130a-5pinhibitor组，应用Western blot检测CCND1的蛋白表达水平，明确FEZF1-AS1/hsa-miR-130a-5p是否通过ceRNA机制调控了CCND1的表达。结果 FEZF1-AS1在NSCLC中呈高表达，且在NSCLC癌组织中的表达量明显增高（P<0.05），高表达与NSCLC的淋巴结转移有关，在H1299、H358细胞系中的表达量也显著增高（P<0.05）；敲减FEZF1-AS1降低了NSCLC细胞的增殖、迁移、侵袭能力（P<0.05）;hsa-miR-130a-5p与FEZF1-AS1、CCND1之间存在结合（P<0.05）;hsa-miR-130a-5p影响NSCLC细胞的增殖、迁移、侵袭能力（P<0.05）;si-FEZF1-AS1降低了CCND1蛋白表达，hsa-miR-130a-5p inhibitor逆转了si-FEZF1-AS对CCND1的敲减作用（P<0.05）。结论 FEZF1-AS1在NSCLC组织中高表达，且与淋巴结转移有关，促进了NSCLC细胞的增殖、迁移、侵袭，并通过miR-130a-5p/CCND1轴促进了非小细胞肺癌的发展。
  • 室上性心动过速机制的智能分类模型:基于十二导联穿戴式心电设备
    王泓森, 米利杰, 张越, 葛兰, 赖杰伟, 陈韬, 李健, 时向民, 修建成, 唐闵, 阳维, 郭军
    南方医科大学学报. 2024, 44(05): 851-858.
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    目的 基于十二导联穿戴式心电设备，探索室上性心动过速（SVT）机制鉴别的智能分类模型。方法 选取356份SVT的穿戴式心电图，通过五折交叉验证的方式随机分为训练集、验证集建立智能分类模型，选取2021年10月～2023年3月诊断为SVT并行电生理检查及射频消融术的患者共101例作为测试集。对比心动过速诱发前后的心电图参数改变，基于多尺度深度神经网络，并加入窦性心律对比图增强训练，建立SVT机制分类的智能分类模型并验证诊断效能。进一步提取II,III,V1三导联心电信号建立分类模型，并对比其与十二导联智能分类模型的效能。结果 101例测试集中68例为房室结折返性心动过速，33例为房室折返性心动过速。预训练模型在验证集中识别房室结折返性心动过速的最高精确率-召回率曲线下面积达到0.9492,F1评分为0.8195。最终II导联，III导联，V1导联，三导联与十二导联智能分类模型于测试集中的总F1评分分别为0.5597,0.6061,0.3419,0.6003与0.6136。对比十二导联，III导联的净重新分类指数与综合判别改善指数分别为-0.029（P=0.714）与-0.005（P=0.817）。结论 基于多尺度深度神经网络，初步建立了穿戴式心电图对SVT机制分类的智能分类模型，并具有一定的准确性。
  • 内质网应激相关基因在主动脉夹层疾病中的差异性表达及与免疫浸润的相关性
    周伟, 聂军, 胡佳, 蒋艺枝, 张大发
    南方医科大学学报. 2024, 44(05): 859-866.
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    目的 探讨内质网应激相关基因（ERSAGs）在主动脉夹层疾病（AD）中的差异性表达及免疫浸润相关性，为AD的治疗寻找新的靶点。方法 检索GEO数据库，下载GSE190635及GSE98770两个主动脉夹层mRNA数据集，R软件分析AD患者主动脉与正常主动脉差异表达基因（DEGs），从GeneCards网站下载ERSAGs基因集。GeneMANIA数据库分析内质网应激（ERS）差异基因晚期糖基化终末产物受体（AGER）相互作用的蛋白。基于GSE98770数据集使用R语言CIBERSORT包计算AD患者主动脉壁组织内22种免疫细胞分布比例。临床收集20例主动脉壁标本，分为AD组和非AD组（n=10/组），qRT-PCR检测AGER表达量。使用TRRUST数据库和NetworkAnalyst数据库分析预测AGER上游转录因子、miRNA及调控作用化合物。结果获取到ERS差异基因AGER，与其相互作用的蛋白共有20种，主要生物功能：模式识别受体信号通路，DNA结合转录因子活性的正向调节，骨髓白细胞迁移，白细胞迁移，调节I-kappaB激酶/NF-kappaB信号传导。AD中AEGR表达水平与Treg细胞丰度间呈正相关（r=0.59,P<0.05）。qRT-PCR检测显示，AD组主动脉壁AGER表达量为1.00±0.30，非AD组表达量为1.76±0.68，差异具有统计学意义（P<0.05）。ROC曲线分析显示，AGER预测AD的AUC=0.86(95%CI:0.67～1.00,P=0.0073),cut-off值为1.335，对应的敏感性和特异性分别为80%、90%。AGER调控网络预测到3种转录因子，3种miRNAs,27种化合物。结论 内质网应激相关基因AGER在主动脉夹层疾病中的低表达，其可能通过Treg细胞影响AD的发生。
  • 副干酪乳杆菌TK1501后生元的制备及对幽门螺旋杆菌的抑制作用
    聂金蕊, 吴亚慧, 韩雪梅, 李亚琪, 王海宽, 张会图
    南方医科大学学报. 2024, 44(05): 867-875.
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    目的 对副干酪乳杆菌（L. paracasei TK1501）发酵大豆产物中的后生元进行分离提取和体内外抑菌活性进行研究，评估该后生元在治疗幽门螺旋杆菌（Hp）感染的作用。方法 L. paracasei TK1501在无氧密闭的环境内以37℃、固态发酵参数中料水比1∶1.5，接种量5×107 CFU/mL，培养发酵32 h后，通过大孔树脂XAD-16N吸附法、阳离子交换色谱法、高效液相色谱法分离纯化，对L. paracasei TK1501后生元进行稳定性及抗菌效果分析。将50只C57雄性小鼠随机分为空白组、模型组、阴性对照组、低剂量组（0.02 mL/只）和高剂量组（0.1 mL/只），10只/组，连续灌胃4周。取血清观察胃部炎症因子TNF-α、IL-1β表达水平变化，取小鼠胃组织进行HE染色。结果 L. paracasei TK1501后生元易被蛋白酶降解，热稳定性好，对酸碱、有机溶剂等不利因素有较好的耐受性（P<0.05）；在体外试验中，对金黄色葡萄球菌、Hp等均有较好的杀灭作用；在动物实验中，与模型组相比，L.paracasei TK1501后生元高剂量组明显改善Hp感染（P<0.05），胃部炎症因子TNF-α、IL-1β表达水平变化明显下降（P<0.05）。结论 L. paracasei TK1501后生元对Hp、金黄色葡萄球菌等具有较好的抑制和杀灭效果，而在相同条件下对肠道中的正常菌群则无明显影响。
  • Bmal1可能介导了丁酸钠对帕金森病小鼠的神经保护作用
    王飞霞, 张政, 孙艳, 杨柳菁, 郭桐彤, 潘夜厅, 丁嵩涛, 蒋林, 刘含登
    南方医科大学学报. 2024, 44(05): 876-884.
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    目的 探究肠道微生物代谢产物丁酸钠（NaB）通过肠-脑轴对帕金森病（PD）小鼠发挥神经保护作用及其潜在机制。方法39只7周龄雄性C57BL/6J小鼠随机均分为对照组（NC）、模型组（PD）和NaB治疗组（NaB）,13只/组。除NC组小鼠注射等体积生理盐水外，其余各组连续5 d腹腔注射1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶[MPTP,30 mg/（kg·d）]建立亚急性PD模型。造模完成后NaB组连续灌胃NaB[300 mg/（kg·d）]治疗14 d，其余两组小鼠灌胃等体积的生理盐水。治疗结束后进行行为学实验检测小鼠的运动功能。Western blot分别检测小鼠纹状体中酪氨酸羟化酶（TH）、α-突触核蛋白（α-syn）的表达和结肠中促炎因子核因子κB(NF-κB)、肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素6(IL-6)以及紧密连接蛋白ZO-1、occludin、claudin的表达。通过HE染色观察小鼠结肠的炎性浸润。RNA测序分析筛选出小鼠结肠组织的差异基因。结果 行为学实验结果显示，NaB治疗可提高PD小鼠的运动速度（P<0.01）以及四肢拉力（P<0.05）。Western blot结果显示，NaB上调PD小鼠纹状体中TH(P<0.01)和下调α-syn(P<0.05)的表达，NaB上调PD小鼠结肠组织中的Occludin和Claudin的表达（P<0.05），下调了NF-κB、TNF-α和IL-6的表达（P<0.05）。HE染色结果显示，NaB改善PD小鼠结肠的炎性浸润。结肠RNA测序结果显示，节律基因Bmal1可能介导了NaB对PD小鼠的神经保护作用（P<0.05）。总结NaB改善PD小鼠的运动障碍，减少纹状体的多巴胺能神经元的丢失，并改善PD小鼠的结肠炎症，其机制可能与Bmal1有关。
  • FMRP通过激活RAS/MAPK信号通路抑制结直肠肿瘤细胞的铁死亡
    王南, 石斌, 马小兰, 吴伟超, 曹佳
    南方医科大学学报. 2024, 44(05): 885-893.
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    目的 探讨脆性X智力障碍蛋白（FMRP）调控结直肠肿瘤（CRC）细胞逃避铁死亡的作用机制。方法 使用RT-qPCR和Western blotting方法验证FMRP在CRC细胞中的表达；利用TCGA数据库分析FMRP参与调控CRC进展的生物功能及信号通路；采用慢病毒表达系统和siRNA干扰技术，分别构建FMRP过表达载体（Lv-FMRP）和敲低载体（siFMRP-1、siFMRP-2、siFMRP-3），细胞实验设Control组、NC组、siFMRP-1组、siFMRP-2组、siFMRP-3组、Lv-NC组、Lv-FMRP组；采用CCK8和平板克隆实验检测细胞增殖；采用MDA/ROS/GSH/Fe2+试剂盒检测细胞铁死亡水平；采用JC-1荧光染色法检测线粒体膜电位变化；采用Western blot检测铁死亡相关蛋白及RAS/MAPK信号通路相关蛋白表达；利用裸鼠皮下成瘤实验观察FMRP对肿瘤生长的影响。结果 与正常肠粘膜上皮细胞NCM460相比，FMRP在CRC细胞中明显高表达（P<0.05）;TCGA数据库联合生信分析显示FMRP与活性氧调控、氧化应激诱导细胞死亡、线粒体呼吸等生物过程相关，与谷胱甘肽代谢通路相关；体外实验结果显示，与Control组相比，FMRP敲低组细胞增殖能力降低，GSH含量降低，MDA和ROS含量升高，Fe2+荧光强度增强（P<0.05）,SLC7A11/GPX4蛋白表达降低，线粒体膜电位JC-1荧光强度升高，而FMRP过表达组与上述结果相反；体内实验结果显示，敲低FMRP抑制瘤体生长，抑制SLC7A11表达（P<0.01）；进一步检测RAS/MAPK信号通路，发现敲低FMRP导致ERK、MEK、MAPK、RAS蛋白磷酸化水平降低，过表达FMRP上述蛋白磷酸化水平升高（P<0.05）。结论 FMRP通过激活RAS/MAPK信号通路抑制细胞铁死亡促进CRC恶性进展。
  • 交泰丸通过激活PI3K/AKT信号通路改善阿尔茨海默病模型小鼠大脑的葡萄糖代谢
    王妍, 阮毓卿, 崔璨, 王秀
    南方医科大学学报. 2024, 44(05): 894-903.
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    目的 探讨交泰丸对阿尔茨海默病模型小鼠大脑胰岛素PI3K/AKT通路的影响。方法 50只3月龄雄性APP/PS1双转基因小鼠随机分为5组：模型组、交泰丸低剂量组（2.1 g/kg）、交泰丸中剂量组（4.2 g/kg）、交泰丸高剂量组（8.4 g/kg）、多奈哌齐组（3 mg/kg）,C57BL/6J雄性小鼠为正常组，10只/组。给药4周后，采用水迷宫和旷场实验评估各组小鼠学习记忆能力，采用HE染色、尼氏染色观察小鼠脑组织神经元病理改变，免疫组化法观察小鼠脑组织Aβ淀粉样斑块沉积情况，ELISA试剂盒测定小鼠空腹血清胰岛素水平，采用Western blot和RT-qPCR检测小鼠脑组织中Aβ42、胰岛素PI3K/AKT通路以及下游GLUTs等相关指标蛋白和mRNA表达水平。结果 与正常组小鼠比较，模型组小鼠学习记忆能力受损，小鼠海马神经元细胞数量减少，排列稀疏，小鼠脑组织Aβ淀粉样斑块沉积显著增多（P<0.001）,Aβ42蛋白表达水平升高（P<0.05），胰岛素抵抗指数升高（P<0.001），小鼠海马PI3K蛋白以及mRNA表达均降低（P<0.01），海马与皮质AKT蛋白表达（P<0.05）、AKT mRNA表达（P<0.001）、InR蛋白表达（P<0.05）,GLUT1、GLUT3、GLUT4蛋白表达（P<0.05）及mRNA表达（P<0.001）均降低，GSK3β蛋白表达（P<0.01）及GSK3βmRNA表达（P<0.001）显著升高。与模型组比较，交泰丸各组和多奈哌齐组小鼠记忆能力明显改善，尤其是交泰丸中剂量组，小鼠海马神经元细胞数量增多，小鼠海马、皮质Aβ淀粉样斑块沉积减少（P<0.01）,Aβ42蛋白表达下调（P<0.001），胰岛素抵抗指数降低（P<0.001），小鼠海马、皮质PI3K、AKT、InR、GLUT1、GLUT3、GLUT4蛋白（P<0.05）及mRNA(P<0.01)表达不同程度升高，GSK3β蛋白及mRNA表达降低。结论 交泰丸可通过激活APP/PS1双转基因小鼠大脑胰岛素PI3K/AKT通路，调控其下游GLUTs表达水平，提高大脑葡萄糖代谢能力，改善小鼠学习记忆能力，延缓阿尔茨海默病发展进程。
  • 扁蒴藤素通过活性氧调控PI3K/AKT通路增强顺铂诱导鼻咽癌细胞凋亡
    王媛媛, 陈腾, 从小凡, 李依然, 陈蕊, 张配, 孙小锦, 赵素容
    南方医科大学学报. 2024, 44(05): 904-912.
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    目的 观察扁蒴藤素和顺铂对鼻咽癌细胞增殖和凋亡的影响，并探讨其作用机制。方法 CCK-8法检测不同浓度扁蒴藤素、顺铂处理24 h后HNE-1和CNE-2Z细胞的存活率，集落形成实验观察细胞集落形成能力，流式细胞术检测细胞凋亡和活性氧（ROS）水平，Western blotting检测蛋白表达。N-乙酰半胱氨酸（NAC）预处理后，检测细胞增殖、凋亡及通路的影响。结果CCK-8结果显示，扁蒴藤素和顺铂均可抑制HNE-1和CNE-2Z细胞的存活率（P<0.05）。与单用扁蒴藤素或顺铂相比，联合使用明显抑制细胞存活率和细胞集落形成能力（P<0.05），升高细胞凋亡率（P<0.01）和细胞内ROS水平（P<0.01），上调Bax、Cleaved caspase-3和Cleaved PARP的表达（P<0.05），下调Bcl-2、Mcl-1和PARP的表达（P<0.05），同时，下调细胞中p-PI3K和p-AKT的表达（P<0.05）。而NAC可部分逆转扁蒴藤素联合顺铂对HNE-1和CNE-2Z细胞的增殖抑制（P<0.01）和凋亡诱导作用（P<0.05），部分恢复p-PI3K和p-AKT的下调作用（P<0.05）。结论 扁蒴藤素能增强鼻咽癌细胞对顺铂的增殖抑制和凋亡诱导作用，其机制可能与ROS介导的PI3K/AKT信号通路失活有关。
  • 过表达TSR2通过下调PI3K/AKT信号通路抑制胃癌细胞的增殖和侵袭
    夏勇生, 王炼, 陈孝华, 张雨路, 孙奥飞, 陈德利
    南方医科大学学报. 2024, 44(05): 913-919.
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    目的 探讨TSR2核糖体成熟因子在胃癌中的表达情况及其与胃癌恶性演进的相关性，并分析其潜在的作用机制。方法纳入105例胃癌患者资料，分析TSR2在胃癌组织中表达水平及其对胃癌恶性进展、术后5年生存率的影响；GO及KEGG富集分析预测TSR2的生物学功能及可能的作用机制；通过慢病毒转染技术上调和下调TSR2在胃癌细胞系（MGC-803）的表达水平，并采用CCK-8、Transwell评估其对MGC-803细胞增殖、侵袭及迁移的影响；Western blot检测p-PI3K、p-AKT表达。结果TSR2在胃癌组织的表达水平显著低于癌旁组织（P<0.001），且TSR2的表达水平与CEA、CA19-9、T分期及N分期相关（P<0.05）。单因素联合多因素分析显示，TSR2低表达（P=0.020）、CEA≥5μg/L(P=0.021)、CA19-9≥37 kU/L(P=0.001)、T3～T4分期（P=0.039）和N2～N3分期（P=0.027）是独立影响胃癌患者施行根治术后5年生存率的风险因子。生存分析结果显示，TSR2表达水平与胃癌患者术后5年生存率呈正相关（P<0.001）。生物信息学富集分析预测TSR2的功能可能与PI3K/AKT信号通路相关。CCK-8和Transwell实验结果显示，上调TSR2可抑制胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭（P<0.05），下调则反之（P<0.05）。Western blot结果显示过表达TSR2可下调胃癌细胞中磷脂肌醇3激酶（PI3K）和蛋白激酶B(AKT)的磷酸化，敲低则反之（P<0.05）。结论TSR2在胃癌组织中低表达并影响患者预后，其可能与下调PI3K/AKT信号通路抑制胃癌细胞的增殖、侵袭与迁移有关。
  • 基于硬皮病线粒体相关基因的人工神经网络模型的构建
    左志威, 孟庆良, 崔家康, 郭克磊, 卞华
    南方医科大学学报. 2024, 44(05): 920-929.
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    目的 建立基于GEO数据库硬皮病线粒体相关基因的机器学习和人工神经网络联合诊断模型并评价其效果。方法 通过GEO数据库获取3份硬皮病芯片。其中GSE95065及GSE59785合并作为实验数据集并提取线粒体相关基因表达量，使用随机森林、LASSO回归和SVM算法筛选硬皮病线粒体相关特征基因，并用特征基因构建人工神经网络模型，用10折交叉验证模型准确性。来用验证数据集GSE76807对模型进一步验证，利用ROC曲线下面积值评估模型准确性。用RT-qPCR实验验证关键基因mRNA相对表达量。最后用CIBERSORT算法预估硬皮病与筛选出的潜在生物标志物的生物信息学关联。结果 共获取差异基因24个，其中上调基因11个，下调基因13个。通过3种机器学习算法筛选到最相关的7个线粒体相关特征基因（POLB、GSR、KRAS、NT5DC2、NOX4、IGF1、TGM2），并构建人工神经网络诊断模型。使用该模型绘制了实验组和验证组诊断的ROC曲线，AUC值为0.984。验证组AUC为0.740。10折交叉验证AUC平均值大于0.980。RT-qPCR结果显示，与对照组相比，硬皮病中POLB(P=0.004)、GSR(P=0.029)、KRAS(P=0.007)、NOX4(P=0.019)、IGF1(P=0.008)、TGM2(P<0.0001)表达量明显上调，而NT5DC2(P=0.001)表达量在硬皮病组中明显下调。免疫细胞浸润显示，特征基因与滤泡辅助T细胞、幼稚B细胞、静息树突状细胞、记忆激活CD4+T细胞、巨噬细胞M0、单核细胞、记忆静息CD4+T细胞和肥大细胞激活等相关。结论构建了硬皮病特征基因的人工神经网络诊断模型，为探索硬皮病发病机制提供了一个新视角。
  • 槟榔活性成分诱导口腔黏膜下纤维化的机制：基于网络药理学结合临床样本验证
    李睿镈, 高歌, 谢曦, 罗海彬
    南方医科大学学报. 2024, 44(05): 930-940.
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    目的 探究槟榔的成分及其促进口腔黏膜下纤维化的机制。方法 采用Thermo QE plus液相色谱串联高分辨质谱仪和Compound discover 3.2数据处理软件进行槟榔中药化学成分分析，将检测到的化合物以质谱响应值排序，分析排名前20化合物的活性。化合物活性来源根据《中国药典（2015版）》汇总，数据查询基于PubChem、Chemical book以及Scifinder数据库。借助网络药理学方法分析槟榔影响口腔黏膜下纤维化（OSF）的潜在活性成分、核心靶点及主要影响的生物功能、信号通路。通过整合人类基因数据库（Genecards）、基因组百科全书数据库（KEGG）等数据库获取OSF的作用靶点。以OB≥30%为条件，在中药系统药理学技术平台（TCMSP）中筛选出槟榔可作用于靶点的化合物，并构建靶点-化合物、化合物-中药、靶点-化合物-中药网络。运用MOE软件的分子对接技术，分析成分-靶点结合的可能性，再利用Pymol软件进行分子对接可视化。最后通过免疫组化在临床样本中验证槟榔是否影响PI3K-Akt、MAPK两条通路涉及的主要蛋白，初步验证槟榔诱导OSF的潜在作用机制。结果 基于网络药理学和槟榔粗提物中筛选出前10的化合物与OSF核心靶点中核心交集基因，确定了槟榔可能通过调控PI3K-Akt与MAPK通路。通过免疫组化在临床样本中验证，细胞膜上的PI3K蛋白表达量在OSF患者组中表达下降（P=0.0002）,p-PI3K(P=0.0002)表达量上升，进一步激活下游的AKT1蛋白表达增加（P=0.0006），加剧磷酸化蛋白p-AKT蛋白的表达及堆积（P=0.0013）；而在MAPK通路中，OSF患者组对比正常组，通过上调JNK蛋白（P=0.0130），诱导下游AP-1复合蛋白c-jun及c-fos转录因子的活性增加，促使其向细胞核聚集；且OSF患者组较正常组血浆的IL-6(P<0.0001)与IL-8(P=0.0095)含量均上升。结论 槟榔碱、槟榔次碱、异去甲槟榔碱等槟榔中的主要活性成分可能通过刺激PI3K-Akt与MAPK信号通路，促进炎症介质IL-6及IL-8的表达，诱导胶原增生，导致口腔黏膜下纤维化病变。
  • 基于转录组学测序及生物信息学方法鉴定肠上皮化生的潜在致病基因
    裴蓓, 张艺, 魏思源, 梅语, 宋标, 董港, 温子昂, 李学军
    南方医科大学学报. 2024, 44(05): 941-949.
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    目的 探讨肠上皮化生（IM）的潜在关键致病基因。方法 收集2022年1月～6月在安徽中医药大学第二附属医院脾胃科就诊的21例IM患者，以及同期在我院体检中心接受胃镜检查的21例健康受试者。对所有参与者均行胃镜及病理检查，收集胃组织样本进行转录组学测序以筛选疾病相关差异基因，并通过生物信息学分析明确其生物学功能。同时采用实时荧光定量PCR对结果进行验证。结果 通过转录组学测序，最终获得了1373个差异基因，其中827个上调的mRNA和546个下调的mRNA。根据差异基因的显著性与平均表达量对其进行了排序，从中选取了6个前20的上调基因进行验证，RT-PCR结果显示，与正常组相比，AGMAT、CCL25、FABP1、CDX1、SPINK4和MUC2表达水平显著上调（P<0.05）。结论 AGMAT、CCL25、FABP1、SPINK4、CDX1和MUC2可能是诊断肠上皮化生的潜在生物学标志物，参与了IM的发生、发展，对疾病的预测及诊断有一定的价值。
  • 基于双域Transformer耦合特征学习的CT截断数据重建模型
    汪辰, 蒙铭强, 李明强, 王永波, 曾栋, 边兆英, 马建华
    南方医科大学学报. 2024, 44(05): 950-959.
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    目的 为解决CT扫描视野（FOV）不足导致的截断伪影和图像结构失真问题，本文提出了一种基于投影和图像双域Transformer耦合特征学习的CT截断数据重建模型（DDTrans）。方法 基于Transformer网络分别构建投影域和图像域恢复模型，利用Transformer注意力模块的远距离依赖建模能力捕捉全局结构特征来恢复投影数据信息，增强重建图像。在投影域和图像域网络之间构建可微Radon反投影算子层，使得DDTrans能够进行端到端训练。此外，引入投影一致性损失来约束图像前投影结果，进一步提升图像重建的准确性。结果 Mayo仿真数据实验结果表明，在部分截断和内扫描两种截断情况下，本文方法DDTrans在去除FOV边缘的截断伪影和恢复FOV外部信息等方面效果均优于对比算法。结论 DDTrans模型可以有效去除CT截断伪影，确保FOV内数据的精确重建，同时实现FOV外部数据的近似重建。
  • 小鼠顶叶皮层反复轻度创伤性脑损伤抑制延髓NLG-1和PSD-95的表达
    李明明, 何梁超, 李天雨, 鲍岩, 徐祥, 陈光
    南方医科大学学报. 2024, 44(05): 960-966.
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    目的 研究反复轻度创伤性脑损伤（rmTBI）对延髓神经元形态和突触可塑性的影响。方法 32只雄性ICR小鼠随机分为假手术组（SHAM组，n=8）和rmTBI组（n=24）。使用自由落体打击装置建立rmTBI模型，打击后存活小鼠为rmTBI存活组（rmTBI-S），打击后死亡小鼠为rmTBI死亡组（rmTBI-D）。使用神经损伤评分、翻正反射和强迫游泳实验检测小鼠神经功能障碍，使用苏木素-伊红及尼氏染色观察神经细胞病理形态改变，使用免疫印迹及免疫荧光染色检测神经连接蛋白1(NLG-1)和突触后致密蛋白95(PSD-95)表达水平。结果 SHAM组小鼠无死亡，rmTBI组死亡率41.67%，差异有统计学意义（P<0.05）；和SHAM组相比，rmTBI-S组小鼠神经损伤评分降低（P<0.001）、翻正反射恢复时间（P<0.001）和强迫游泳不动时间（P<0.05）增加，神经元尼氏小体消失、肿胀坏死；延髓NLG-1(P<0.05)和PSD-95(P<0.05)表达水平降低；和rmTBI-S组相比，rmTBI-D组NLG-1(P<0.01)和PSD-95(P<0.01)表达水平降低。rmTBI-D组小鼠延髓神经纤维扭曲水肿，神经元密度降低。结论 延髓突触结构异常和功能障碍可能与rmTBI导致的死亡及神经功能损害相关。
  • “E骨”—反肩置换术一站式术前规划系统
    李穆, 米昀, 沈世文, 吴心远, 严静东, 陈滨, 曹蕾
    南方医科大学学报. 2024, 44(05): 967-973.
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    目的 为提高反肩置换术术前规划的精准度和效率，本研究开发了“E骨”—反肩置换术一站式术前规划系统。方法 利用nnU-net深度神经网络进行肩胛骨分割，获得精确的肩胛骨分割结果；结合骨密度、上下倾角和入钉长度3个关键因素自动定位基座，并计算出手术规划所需定量参数；结合关节盂形态和基座定位信息生成个性化导板；编写系统界面，将各部分功能模块化组装便于使用，提供交互操作与规划结果显示的功能。结果 构建出“E骨”术前规划系统。本系统与Mimics系统相比，减少了规划过程中繁琐的手动调整，平均入钉长度规划结果长于Mimics系统，且规划时间缩短86%。本系统肩胛骨分割精度达到99.93%，较Mimics更高。结论 本研究为反肩置换术提供了一套一站式的高效、精准的术前规划方案，具有广泛的临床应用前景。
  • 胃癌组织中高表达ATP5A1与患者术后的不良预后和肿瘤细胞的糖代谢有关
    杨晶晶, 殷丽霞, 段婷, 牛民主, 何震东, 陈心蕊, 张小凤, 李静, 耿志军, 左芦根
    南方医科大学学报. 2024, 44(05): 974-980.
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    目的 分析ATP5A1在胃癌中的表达及对患者预后的影响，并探讨其调控肿瘤细胞糖代谢的作用机制。方法 回顾性分析2013年2月～2016年11月在我院行胃癌根治术的115例患者，检测ATP5A1在胃癌组织中的表达情况并以IOD值中位数为界，将样本分为ATP5A1高表达组（n=58）和ATP5A1低表达组（n=57），分析其对患者术后远期预后的影响；慢病毒转染技术调控胃癌细胞系（MGC803）中ATP5A1基因的表达，并探究其对胃癌细胞糖代谢的影响及可能的分子机制；将裸鼠随机分成对照组、ATP5A1过表达组和低表达组（3只/组）。收集对照组、敲低和过表达ATP5A1基因的胃癌细胞悬液，分别接种到对应组裸鼠背部皮下，构建裸鼠移植瘤模型分析ATP5A1对肿瘤生长和糖代谢的影响。结果 ATP5A1在胃癌组织中高表达（P<0.05），并与外周血CEA、CA19-9，病理分级、T分期及N分期密切相关（P<0.05）；而高表达组患者术后5年生存率低（P<0.001），且ATP5A1高表达是影响胃癌患者术后生存期的独立危险因素（P<0.05）;ROC曲线表明，ATP5A1高表达对患者预后具有预判价值（P<0.001）。过表达ATP5A1上调胃癌细胞对葡萄糖摄取和乳酸生成量以及糖代谢关键酶HK2、PFK1、LDHA的蛋白水平（P<0.05），而干扰ATP5A1则结果相反（P<0.05）；在体实验表明，ATP5A1过表达增加胃癌细胞糖代谢（P<0.05），且促进肿瘤的生长（P<0.05）。高表达ATP5A1促进胃癌细胞中p-JNK和p-JUN的表达（P<0.05），且JNK抑制剂SP600125阻遏了过表达ATP5A1胃癌细胞糖代谢的促进作用（P<0.05）。结论胃癌组织中ATP5A1高表达并影响患者远期预后不良，且至少部分是通过JNK/JUN通路促进胃癌细胞的糖代谢。
  • 基于生物信息学分析CCND2在甲状腺乳头状癌中的表达及其对免疫浸润的影响
    王沁智, 宋冰, 郝诗睿, 肖志远, 金连辉, 郑通, 柴芳
    南方医科大学学报. 2024, 44(05): 981-988.
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    目的 探讨凋亡相关基因细胞周期蛋白D2（CCND2）在甲状腺乳头状癌中的表达及其与临床病理的联系。方法 通过公共数据库TCGA、TIMER 2.0和UALCAN获取CCND2的表达情况；采用ROC曲线对甲状腺乳头状癌（PTC）组织和癌旁组织进行鉴别；使用基因本体功能注释（GO）对CCND2相关差异基因（DEGs）进行富集分析；使用TIMER数据库和CIBERSORT数据源分析甲状腺癌中CCND2的肿瘤免疫浸润情况；采用RT-qPCR和Western blot检测人甲状腺正常细胞系Nthy-ori-3-1和人甲状腺乳头状癌细胞系TPC-1、BCPAP中CCND2表达量；采用免疫组织化学SABC法检测PTC及癌旁组织中CCND2表达，并探讨其与临床病理的联系。结果 TCGA、TIMER2.0、UALCAN分析显示，与癌旁组织相比，CCND2 mRNA在甲状腺癌中高表达（P<0.001），并且与Stage分期、性别、年龄、病理亚型及区域淋巴结受累情况有关（P<0.05）;ROC结果显示，截断值为4.983时，CCND2的灵敏度、特异度和准确度分别为83.6%、94.9%和78.5%;GO分析表明CCND2的差异表达与免疫功能有关；TIMER数据库显示，CCND2表达与B细胞、CD4+T细胞、巨噬细胞呈正相关（partial.cor>0,P<0.001），而与CD8+T细胞呈负相关（partial.cor<0,P<0.01）。CIBERSORT数据库显示，CCND2表达与B细胞记忆渗透水平、CD4+T细胞记忆激活状态、M2巨噬细胞表达水平、肥大细胞静息状态和肥大细胞激活状态显著相关（P<0.05）。RT-qPCR及Western blot结果显示，CCND2在细胞系TPC-1、BCPAP中的表达量高于Nthy-ori-3-1（P<0.01）。免疫组织化学结果显示，CCND2在PTC中的阳性表达高于癌旁组织（P<0.05）且与肿瘤大小、淋巴结转移及TNM分期相关（P<0.05）。结论 PTC中CCND2表达上调可能与肿瘤进展及免疫细胞浸润密切相关。
  • IB期肺腺癌患者辅助治疗方案的筛选
    申磊磊, 陈莹, 云天洋, 郭俊唐, 柳曦, 张涛, 梁朝阳, 刘阳
    南方医科大学学报. 2024, 44(05): 989-997.
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    目的 探索IB期肺腺癌患者的辅助治疗方案。方法 收集2013年1月～2021年12月在我院行手术治疗的IB期肺腺癌患者，根据术后不同辅助治疗模式分为辅助靶向治疗组（EGFR-TKIs）、辅助化疗组（CT）和临床观察组（CO）。对比3组患者的临床资料和随访结果，无疾病生存期、总生存的分析采用Kaplan-Meier法并行log-rank检验，COX回归分析患者无疾病生存期（DFS）的预测因素。主要研究终点是5年DFS率，次要研究终点为DFS、3年总生存期（OS）以及辅助治疗的安全性。结果 共纳入653例术后诊断为IB期肺腺癌患者，其中EGFR-TKIs组111例，CT组108例，CO组434例。中位随访时间43个月，TKIs组、CT组和CO组的5年DFS率分别为92.8%、80.7%及81.7%,TKIs组的5年DFS率显著高于CO组（P<0.01）。TKIs组、CT组和CO组的3年OS均无统计学差异。亚组分析显示，T3～4 cmN0M0中TKIs组、CT组和CO组的5年DFS率分别为92.6%、84.0%及81.4%,TKIs组的5年DFS率显著高于CO组（P<0.05）,3组间的3年OS无统计学差异。而T2ViscPlN0M0中TKIs组、CT组和CO组的5年DFS率分别为95.1%、71.4%及83.5%，组间差异并无统计学意义，3组间的3年OS亦无统计学差异。多因素COX回归分析结果显示，年龄（P<0.05;HR 0.631,95%CI 0.401-0.993）、实性结节（P<0.01;HR 7.620,95%CI 3.037-19.121）、微乳头/实性成分（P<0.05;HR 1.776,95%CI 1.010-3.122）、脉管癌栓（P<0.05;HR 2.981,95%CI 1.198-7.419）及辅助治疗（P<0.01）是DFS的独立预测因素。安全性方面，皮疹、甲沟炎及腹泻仍然是靶向药物最常见的不良反应。化疗组不良反应主要为血液系统的抑制和胃肠道反应，3级以上不良反应率高于TKIs组（44.4%vs 9.0%）。结论 辅助靶向治疗有助于提高T3～4 cmN0M0的IB期肺腺癌患者的DFS，但T2ViscPlN0M0患者并不能从靶向治疗中获益。辅助化疗并不能改善IB期肺腺癌患者的DFS和OS。
  • 艰难梭菌的感染特征及其危险因素：基于中南地区某市住院腹泻患者的标本
    周勇, 吴媛, 曾汇文, 陈翠梅, 谢群, 贺莉萍
    南方医科大学学报. 2024, 44(05): 998-1003.
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    目的 调查并分析中南地区某市住院腹泻患者艰难梭菌感染情况及相关危险因素。方法 收集2020年10～12月湘南学院附属医院、附属第一医院和附属第三医院的住院腹泻患者粪便标本共306例，厌氧培养法分离艰难梭菌菌株，采用实时荧光定量PCR检测A、B毒素基因tcdA、tcdB及二元毒素基因cdtA、cdtB;16S r DNA确定无杂菌携带的艰难梭菌菌株，进行多位点序列分型（MLST）；使用Etest条进行耐药性检测；以是否感染艰难梭菌为分组依据，比较分析住院腹泻患者艰难梭菌感染的危险因素。结果 住院腹泻患者产毒艰难梭菌感染率为8.17%(25/306)，毒素基因均为tcdA+tcdB+，未检出二元毒素；分离出无杂菌携带艰难梭菌7株，5种ST型，分别为ST54 3株，ST129、ST98、ST53和ST631各1株，均位于clade1群；所有菌株对甲硝唑和万古霉素敏感。半年内住院史（OR=3.675,95%CI:1.405～9.612）、PPI用药史（OR=7.107,95%CI:2.575～19.613）、近1个月抗生素使用≥1周（OR=7.306,95%CI:2.274～23.472）、非甾体类抗炎药用药史（OR=4.754,95%CI:1.504～15.031）、患胃肠疾病（OR=5.050,95%CI:1.826～13.968）是腹泻患者艰难梭菌感染的危险因素。结论 目前该市住院腹泻患者艰难梭菌感染率水平不高，感染毒素类型为A+B+，基因型以clade1群和ST54型为主，对甲硝唑和万古霉素敏感。建议临床重视对有艰难梭菌感染危险因素暴露史的患者加强预防，减少艰难梭菌院内感染。
  • 微创拔牙技术的规范化临床应用专家共识
    贾搏, 王勤, 陈军, 郑广森, 范松, 叶青松, 贺燕, 张富贵, 吴亚东, 刘丰, 欧阳可雄, 张磊涛, 吕晓智, 赵建江
    南方医科大学学报. 2024, 44(05): 1004-1014.
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    牙拔除术是口腔颌面外科领域最常见、最基本、应用最广泛的治疗性手术。微创拔牙可减少牙拔除诊疗过程对患者产生的身心创伤，在临床运用中具有重要意义，被广泛推荐用于临床一线诊疗，但当前国内外尚无指南或共识对微创拔牙进行系统性介绍，无法为临床牙拔除整个过程提供实践指导。针对该问题，本共识根据国内外相关资料和临床工作经验，对微创拔牙的临床应用（适应证、适应群体和禁忌证）、整体流程（术前准备、手术步骤、术后处置、术后医嘱、用药及随访）和术后并发症进行系统整合，为微创拔牙临床运用进行全面指导。
2025年, 第45卷, 第06期
刊出日期：2025-06-25
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