2024年, 第44卷, 第02期　
刊出日期：2024-02-28

  

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  整合生物信息学和机器学习方法探究肥厚型心肌病自噬相关机制及鉴定潜在的关键基因

  尤红俊, 苟棋玲, 董梦雅, 赵倩倩, 常凤军

  临床与病理杂志. 2024, 44(02): 147-156.

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  目的：自噬调节异常与肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)密切相关，然而其具体机制仍未阐明。本研究拟探究HCM自噬相关机制及鉴定潜在的关键基因。方法：对HCM患者和健康对照者(healthy controls,HC)的心肌组织转录谱数据进行生物信息学分析，包括自噬相关差异表达基因(differentially expressed genes,DEGs)的鉴定和富集分析，利用最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)回归模型和支持向量机递归特征消除(support vector machine recursive feature elimination,SVM-RFE)分析来筛选关键基因。外部数据集验证关键基因的表达。绘制受试者操作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲线评估关键基因的诊断效能。结果：通过比较HCM患者和HC的转录谱数据，并与自噬相关基因取交集，筛选出12个自噬相关DEGs。富集分析表明这些基因主要参与胃泌素信号通路、甘丙肽受体通路、蛋白质相互作用数据库中的白细胞介素-6和白细胞介素-7信号通路、蛋白质相互作用数据库中的激活蛋白1信号通路、1,25-二羟基维生素D3的非基因组作用和凋亡等。筛选出6个候选关键基因，即PRKCD、MYC、DDIT3、CAPN1、HGS和TMEM74。PRKCD、MYC和DDIT3在验证数据集中成功验证，且具备较好的诊断效能。结论：PRKCD、MYC和DDIT3可能是HCM自噬相关的关键基因。
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  基于网络药理学与分子对接研究肺力咳合剂治疗支原体肺炎的作用机制

  杜博英, 刘杰, 马维维

  临床与病理杂志. 2024, 44(02): 157-168.

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  目的：肺力咳合剂是临床治疗支原体肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia,MPP)的中成药，但作用机制尚未被阐明。本研究基于网络药理学与分子对接研究肺力咳合剂治疗MPP的作用机制。方法：通过中药系统药理学数据库与分析平台(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP)结合相关文献筛选出药材的活性成分和靶蛋白，利用DisGeNET、Genecards、比较毒物基因组学数据库(Comparative Toxicogenonmics Database,CTD)等数据库查找疾病相关基因。获得交集基因后构建蛋白质-蛋白质相互作用(proteinprotein interaction,PPI)网络，针对PPI网络进行网络拓扑分析和靶点筛选，从而获得肺力咳合剂治疗MPP的关键靶点，并进行基因本体(Gene Ontology,GO)和京都基因和基因组数据库(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)富集分析。综合上述信息，构建药材-成分-靶点-通路-疾病网络，以探讨肺力咳合剂治疗MPP的作用机制。最后，采用分子对接验证网络中的关键成分和关键靶点。选择60例MPP患儿为研究对象，随机分为观察组和对照组(各30例)，2组均给予阿奇霉素治疗，观察组在此基础上给予肺力咳合剂治疗，观察治疗对白细胞介素(interleukin,IL)-17信号通路相关炎症因子的影响。结果：共获得肺力咳合剂成分73种，靶点364个，MPP靶点437个和交集基因92个。肺力咳合剂治疗MPP的52个主要靶点包括RAC-α丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(RAC-alpha serine/threonineprotein kinase,AKT1)、IL-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、细胞肿瘤抗原p53(cellular tumor antigen p53,TP53)等，它们参与氧化应激反应与细胞增殖、分化、凋亡过程的调控，主要通过IL-17信号通路、TNF-α信号通路、Th17细胞分化等信号通路影响MPP的治疗。分子对接结果显示：大多数分子与蛋白质对接的结合能力较好，结合能力小于-7 kcal/mol(1 kcal/mol=4.184 kJ/mol)，其中丹参酮IIA与AKT1的结合能力最强(-11.9 kcal/mol)。治疗前2组患儿IL-17、IL-6、TNF-α水平差异均无明显统计学意义(均P>0.05)，而治疗后与对照组比较，观察组患者IL-17、IL-6、TNF-α水平差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论：肺力咳合剂治疗MPP具有多成分、多靶点、多途径的作用规律，可能通过槲皮素、汉黄芩素、丹参酮IIA、谷甾醇、阿魏酸等主要成分作用于AKT1、IL-6、TNF-α等靶点，从而作用于IL-17等信号通路发挥其多成分、多靶点、多通路的治疗优势。
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  MCM4作为增殖信号影响肺腺癌的免疫浸润和预后

  金燕, 许斌, 宋启斌

  临床与病理杂志. 2024, 44(02): 169-182.

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  目的：微小染色体维持蛋白4(minichromosome maintenance protein 4,MCM4)是DNA复制起始和延伸阶段的调控因子。本研究旨在探究肺腺癌(lungadenocarcinoma, LUAD)中MCM4的表达与肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中免疫细胞和分子的相关性，以及MCM4预测患者免疫治疗敏感性和预后的能力。方法：从癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)、基因表达综合(Gene Expression Omnibus,GEO)数据库中下载并筛选LUAD患者的转录组数据和临床数据进行分析。其中TCGA数据集的503例患者为训练集，GEO数据集的857例患者为验证集。采用TIMER(Tumor Immune Estimation Resource)数据库对MCM4在正常组织和肿瘤组织中的表达情况进行分析。将LUAD患者肿瘤样本划分为MCM4低表达组和MCM4高表达组，采用R软件分析LUAD患者MCM4表达与总生存期(overall survival,OS)的关系；采用京都基因与基因组数据库(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)中的基因集进行基因富集分析，筛选与MCM4基因表达相关的生物学过程；采用肿瘤免疫功能障碍与排斥(tumor immune dysfunction and exclusion,TIDE)评分预测患者的免疫治疗的效果；评估LUAD患者TME的免疫评分、基质评分和ESTIMATE(estimation of stromal and immune cells in malignant tumor tissues using expression data)评分，分析MCM4表达与TME中免疫细胞、免疫检查点(immune checkpoint,ICs)之间的关系。收集武汉大学人民医院病理确诊为LUAD的穿刺或者手术切片60张(55张为LUAD的癌组织和癌旁组织，5张为正常肺组织)及临床病理资料，采用免疫组织化学染色法进行临床验证。结果：MCM4基因和蛋白质在肺正常组织和腺癌组织中差异表达。在训练集和验证集中，MCM4低表达组患者的OS均优于MCM4高表达组；MCM4均可以影响LUAD患者的预后；MCM4表达与卵母细胞减数分裂、细胞周期和DNA复制通路显著相关，且MCM4与Ki-67编码基因MKI67和增殖相关基因C1orf112均呈显著正相关；MCM4表达与TIDE评分均呈负相关，与ICs表达呈正相关，说明MCM4的表达可预测患者的免疫治疗效果；与MCM4低表达组比较，MCM4高表达组的肿瘤纯度均较高，基质细胞和免疫细胞比例均较低，且MCM4表达与CD8+T细胞均呈负相关，与Th2、骨髓来源抑制性细胞均呈显著正相关，说明肿瘤组织的MCM4高表达与患者预后不佳相关。泛癌分析结果表明：在33种肿瘤中，大部分肿瘤的MCM4表达与ICs、Th2细胞、调节性T细胞、程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)、程序性死亡受体配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)的表达及PD-1-PD-L1评分均呈正相关，与CD8+T细胞、NK细胞均呈负相关。临床数据验证结果表明：MCM4在肿瘤组织中的染色强度和阳性细胞占比高于肿瘤间质，肿瘤组织的MCM4表达水平高于正常组织；MCM4评分与Ki-67呈显著正相关。结论：MCM4作为增殖信号影响肺腺癌的免疫浸润和预后，且MCM4高表达与TME内抑制性免疫细胞浸润及免疫治疗获益概率升高相关。
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  构建胃癌中CD8⁺T细胞相关预后模型并筛选治疗药物

  张立, 唐旭鹏, 申娟宁, 李宁

  临床与病理杂志. 2024, 44(02): 183-198.

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  目的：胃癌是高度异质性的恶性肿瘤，其病死率高，患者就诊时多已处于晚期且预后差。CD8⁺T细胞可识别和消灭肿瘤细胞，对癌症的进展有重要影响。本研究旨在构建CD8⁺T细胞浸润相关预后模型，为胃癌患者预后评估提供新的生物标志物及其药物治疗提供客观依据。方法：从癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas,TCGA）数据库中下载371例胃癌样本的数据为训练集。从基因表达综合（Gene Expression Omnibus,GEO）数据库中下载433例胃癌样本的数据为测试集。计算训练集胃癌样本中CD8⁺T细胞相对含量，将样本分为CD8⁺T细胞高含量组和CD8⁺T细胞低含量组，采用Kaplan-Meier法分析和比较2组之间的生存关系；采用加权基因共表达网络（weighted gene co-expression network analysis,WGCNA）分析训练集数据，筛选出与CD8⁺T细胞最具相关性的基因模块；对该模块基因进行单因素Cox回归分析、最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator,LASSO）回归分析及多因素Cox回归分析筛选出与预后相关的基因，构建预后风险评分模型。应用模型计算训练集和测试集患者的风险评分并分别将患者分为高风险组和低风险组，并对模型进行内部及外部测试。应用肿瘤免疫单细胞枢纽2（tumor immune single-cell hub 2,TISCH2）数据库及人类蛋白质图谱（The Human Protein Atlas,HPA）数据库对模型基因进行验证。结合模型进行临床病理特征分析、功能富集分析、免疫相关性分析及化学治疗药物敏感性分析。结果：生存分析显示CD8⁺T细胞低含量组的预后更差。WGCNA分析筛选出与CD8⁺T细胞最具相关性的基因模块为Ebisque4。单因素Cox回归分析、LASSO逻辑回归分析及多因素Cox回归分析最终筛选出9个独立预后基因并构建预后风险评分模型。模型内部及外部测试结果均表明该模型具有较强的预测能力。TISCH2数据库验证表明模型基因在肿瘤微环境中具有不同的表达模式；HPA数据库验证表明模型基因的表达情况与预后模型较一致。临床病理特征分析表明风险评分与组织浸润深度相关；功能富集分析表明高风险组富集于分子间相互作用的通路，而低风险组则富集于代谢相关通路；免疫相关性分析表明高、低风险组之间的多个免疫细胞、免疫功能和免疫检查点均有差异；化学治疗药物敏感性分析表明高风险组对帕唑帕尼的敏感性更高，低风险组对西妥昔单抗的敏感性更高。结论：肿瘤微环境中的CD8⁺T细胞浸润对胃癌患者的预后有显著的影响。基于CD8⁺T细胞相关基因构建的预后模型具有普适性和临床适用性，对胃癌患者的药物治疗有重要的提示作用。
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  IL-13Rα2在胃癌及癌前病变中的表达及其临床意义

  倪慕兰, 李燕维, 陈永东, 王宇航

  临床与病理杂志. 2024, 44(02): 199-206.

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  目的：长期的炎症微环境促进胃上皮的萎缩、肠上皮化生、异型增生以及胃癌的发生，但目前其中机制尚不清楚。本研究旨在检测白细胞介素13受体α2(interleukin-13 receptor α2,IL-13Rα2)在胃癌及癌前病变中的表达情况，并探讨其临床意义。方法：210例活检组织分为慢性非萎缩性胃炎组(CNAG组，n=30)、慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生组(CAG/IM组，n=50)、胃黏膜低级别异型增生组(LGD组，n=30)、胃黏膜高级别异型增生组(HGD组，n=30)和胃癌组(GC组，n=70)，采用免疫组织化学EnVision两步法检测上述各组中IL-13Rα2蛋白的表达。另外，再检测120例胃癌根治性组织中IL-13Rα2蛋白的表达，分析IL-13Rα2蛋白的表达与胃癌临床病理特征的关系。结果：CNAG组、CAG/IM组、LGD组、HGD组和GC组中IL-13Rα2的阳性率分别为3.3%、42.0%、13.3%、6.7%、84.3%；与CNAG组比较，CAG/IM组的IL-13Rα2阳性表达率升高(P<0.05)；与CAG/IM组比较，LGD和HGD组的IL-13Rα2阳性表达率均降低(均P<0.05),GC组的IL-13Rα2阳性表达率升高(P<0.001)。在根治性标本中，与癌旁组织相比，胃癌组织中IL-13Rα2的阳性表达率显著升高(P<0.001)；临床病理分析显示：胃癌组织中IL-13Rα2阳性表达与Lauren分型有关[其在肠型胃癌中表达高于弥漫型、实性型和混合型胃癌，差异均有统计学意义(均P<0.001)]；而与患者的年龄、性别、幽门螺杆菌感染状态、临床分期和淋巴结转移情况无明显相关性(均P>0.05)。结论：IL-13Rα2在胃肠上皮化生中呈弱阳性表达，在胃癌中呈强阳性表达。IL-13Rα2在胃癌尤其是肠型胃癌中呈特异性高表达，有望成为胃癌治疗的新靶点。
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  基于在线数据库挖掘CLK3在结直肠癌中的表达差异及临床意义

  张镐, 叶辉, 徐世伟, 雒洪志

  临床与病理杂志. 2024, 44(02): 207-220.

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  目的：双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶，也称CDC样激酶(cell division cycle like kinases,CDC-like kinases,CLK)，是一种双特异性蛋白激酶，其参与神经系统疾病、代谢异常、肿瘤等多个病理及生理过程，其中CLK3参与肝癌、乳腺癌等多种肿瘤的发生和发展，但其在结直肠癌中的表达情况及临床意义尚无相关报道。本研究通过挖掘肿瘤在线数据库，探讨CLK3在结直肠癌中的表达及临床意义。方法：利用基因表达谱交互分析2(Gene Expression Profiling Interactive Analysis 2,GEPIA2)数据库及GEO2R工具对CLK3在肿瘤间及结直肠癌组织和正常组织间作差异分析，获取差异表达结果后利用UALCN(The University of Alabama at Birmingham Cancer Data Analysis Portal)数据库对CLK3表达差异组作Kaplan-Meier生存分析。利用LinkedOmics数据库对CLK3进行共表达分析，并筛选出与之呈正相关及负相关的各50个基因，然后对获取的100个基因进行基因本体(gene ontology,GO)和京都基因和基因组数据库(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)富集分析，同时利用TIMER2.0数据库对CLK3进行免疫相关分析。在组织表达层面，利用人类蛋白质图谱(Human Protein Atlas,HPA)数据库查询CLK3在结直肠癌与正常肠道组织的免疫组织化学标本，分析其表达差异。结果：在UALCN数据库中，与正常组织比较，CLK3在结肠癌组织中低表达(P<0.01)，而在直肠癌组织中表达差异无统计学意义(P>0.05)。CLK3的表达水平与结直肠癌患者的预后显著相关(P<0.05)，表现为其高表达与不良预后相关。GO与KEGG通路富集结果显示：CLK3共表达基因富集于抗原肽呈递、物质代谢合成过程、转录调节过程的酶反应、γ干扰素介导的信号通路、Wnt信号通路及肠道免疫炎症过程等。相关性分析显示：结肠癌中CLK3表达与BRAF、HERS、NTRK1、PIK3CA基因突变相关，直肠癌中CLK3表达与BRAF和PIK3CA基因突变相关。进一步免疫浸润分析结果显示：在结肠癌中，CLK3的表达水平与CD8+T细胞、CD4+T细胞、中性粒细胞和树突状细胞的浸润水平呈正相关(均P<0.05)；在直肠癌中，CLK3的表达水平与CD4+T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞的浸润水平呈正相关(均P<0.05)。在免疫组织化学染色切片中，结肠癌和直肠癌CLK3蛋白表达水平均低于正常结肠组织(均P<0.05)。结论：CLK3在结直肠癌中存在差异表达，是结直肠癌生存预后的指标，有望成为结直肠癌的预后评估和临床治疗的有效靶点之一。
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  ICU产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌血流感染诊断预测模型的构建和验证

  高存亮, 王丹丹, 李文强, 范文晋, 陈标, 李仁哲, 曹晓花, 马金娈, 谢颖光

  临床与病理杂志. 2024, 44(02): 221-229.

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  目的：超广谱β-内酰胺酶肠杆菌(extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacteriaceae,ESBL-E已成为重症监护室(intensive care unit,ICU)血流感染的主要致病菌之一，严重影响患者的预后。探讨ICU内ESBL-E血流感染的危险因素，构建并验证其诊断预测的模型，可为临床医生在ESBL-E的早期识别、防控提供参考和建议。方法：回顾性分析2020年1月至2022年6月济宁市第一人民医院肠杆菌科细菌血流感染病例的临床资料。将2020年1月至2021年12月收治的患者作为建模组(n=255),2022年1月至6月收治的患者作为验证组(n=51)，建模组根据是否产ESBLs将患者分为产ESBLs组(n=131)和非产ESBLs组(n=124)，采用多因素Logistic回归分析ESBL-E感染的危险因素，并构建其诊断预测模型，通过受试者操作特征曲线、净重新分类指数、校准曲线、C指数、Brier评分、决策曲线分析和临床影响曲线评估模型的区分度、校准度和获益率，采用Bootstrap法进行内部验证，并通过验证组数据对上述模型进行外部验证。结果：多因素危险因素分析结果显示：急性生理功能和慢性健康状况评价II(acute physiology and chronic health evaluation II,APACHE II)评分(>15)、营养风险筛查2002(nutritional risk screening 2002,NRS 2002)评分(≥3)、2个月内使用过头孢菌素、2个月内使用过喹诺酮类抗生素是ICU中ESBL-E血流感染的独立危险因素。ESBL-E血流感染诊断预测模型回归方程=-1.718+APACHE II评分(>15)×0.989+NRS 2002评分(≥3)×0.989+2个月内使用过头孢菌素×0.648+2个月内使用过喹诺酮类抗生素×0.806。该模型显示出良好的预测能力，预测建模组ESBL-E感染的曲线下面积为0.831(95%CI 0.781～0.881)，敏感度为79.4%，特异度为72.6%。净重新分类指数显示该模型优于单一因素模型。Hosmer-lemeshow结果显示感染诊断预测模型的拟合优度较好(P=0.482)；采用Bootstrap法重复抽样1 000次对该模型进行内部验证，校准曲线趋近于理想曲线，C指数为0.831,Brier评分为0.213。决策曲线分析显示该模型在阈值概率0.07～0.70范围内净获益率均大于0。临床影响曲线显示当阈值概率大于0.7后，预测模型判定为ESBL-E感染高风险人群与实际发生ESBL-E人群高度匹配，证实该预测模型临床有效率高。外部验证中应用该模型预测验证组ESBL-E感染的曲线下面积为0.807，敏感度为80.8%，特异度为80.0%，验证结果与实际一致性较高。结论：ICU患者病情越危重、营养不良、近期应用头孢菌素或喹诺酮类抗生素会增加ESBL-E血流感染的风险。基于APACHE II评分(>15)、NRS 2002评分(≥3)、2个月内使用过头孢菌素或喹诺酮类抗生素构建的诊断预测模型对ICU患者ESBL-E血流感染情况具有较好的预测价值。
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  不同肠型孤独症患儿的肠道菌群和发育特征

  韦金盈, 刘田雨, 张凤, 陈嘉怡, 陈娟娟, 袁延涵, 张金萍

  临床与病理杂志. 2024, 44(02): 230-241.

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  目的：并发胃肠道症状的孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)患儿常伴随肠道菌群异常，肠道菌群及其代谢物可能通过迷走神经、免疫、代谢途径参与ASD发病。本研究旨在探讨不同肠型ASD患儿的肠道菌群特征、发育特征和胃肠道症状，进一步探讨肠道菌群和生长、发育的联系。方法：选取2023年1月至2023年6月在上海市第六人民医院进行康复训练的13例ASD患儿。采用宏基因组学检测患儿粪便样本的肠道菌群，并进行肠型分析。采用香农指数和辛普森指数衡量微生物群落的均匀性和多样性，主坐标分析法进行β多样性分析。采用Kraken2对样品的有效序列进行注释分类，研究样品物种组成。采用线性判别分析找到组间在丰度上有显著差异的物种。采用格里菲斯发育评估量表中文版(Griffiths Development Scales-Chinese Edition,GDS-C)评估患儿的生长、发育，同时评估ASD患儿的胃肠道症状。结果：13例ASD患儿中，8例为普雷沃氏菌型(普雷沃氏菌组)，4例为拟杆菌型(拟杆菌组)，1例为混合肠型(混合肠型组)。普雷沃氏菌组的香农指数和辛普森指数均高于拟杆菌组，表明普雷沃氏菌组的丰度和均匀度较高。主坐标分析图结果显示2组的聚集范围差异具有统计学意义(P=0.013),β多样性有明显区别。2组在门、属、种水平的主要细菌组成和丰度的差异有统计学意义。普雷沃氏菌组差异较大的物种有真杆菌目(Eubacteriales)、梭菌纲(Clostridia)、厌氧棒菌属(Anaerotignum)和链形杆菌属(Catenibacterium)。拟杆菌组的差异较大的物种有居海事城球杆菌属(Phocaeicola)、拟杆菌目(Bacteroidales)、拟杆菌纲(Bacteroidia)、拟杆菌科(Bacteroidaceae)和拟杆菌门(Bacteroidota)。GDS-C评估结果显示：2组随访前、随访后GDS-C得分在5个领域上的组间比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，普雷沃氏菌组组内比较在手眼协调和表现方面的有明显改善，而拟杆菌组组内比较在运动方面有明显改善，且2组的差异物种分别与GDS-C得分存在相关性。普雷沃氏菌型并发便秘的ASD患儿较无便秘的患儿有更多的拟杆菌属和脱硫弧菌。结论：普雷沃氏菌型和拟杆菌型的ASD患儿的生长、发育情况显著不同，并且肠道菌群和生长、发育具有相关性。
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  卵巢粒层细胞瘤与纤维卵泡膜细胞瘤蛋白质组学研究

  宋立玲, 潘玙, 高源, 朱宁, 李娜, 于国华

  临床与病理杂志. 2024, 44(02): 242-250.

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  目的：卵巢粒层细胞瘤(ovary granulosa cell tumor,OGCT)与纤维卵泡膜细胞瘤(ovarian fibrothecoma,OF)是卵巢性索间质肿瘤较为常见的类型。由于二者均含有卵泡膜细胞且OGCT呈弥漫性生长模式时与富于细胞的OF和黄素化的OF组织学形态具有相似性，造成二者在病理诊断过程中鉴别困难。本文旨在通过探究OGCT与OF蛋白质组学差异、筛选二者间差异表达蛋白质(differentially expressed proteins,DEPs)，发现鉴别诊断二者的生物学标志物。方法：选取5例OGCT和5例OF患者的新鲜肿瘤样本组织，采用蛋白质消化、肽段纯化技术及液相色谱-质谱/质谱分析进行蛋白质定量。运用软件对OGCT和OF的蛋白质进行DEPs分析；对DEPs进行基因本体(gene ontology,GO)和京都基因和基因组数据库(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)通路富集分析，并在生物过程(bioprocess,BP)、分子功能(molecular function,MF)和细胞组分(cell component,CC)方面对蛋白质/基因进行功能注释，探讨DEPs显著富集的信号通路；通过检索基因/蛋白质相互作用(search tool for the retrieval of interacting genes/proteins,STRING)数据库获得筛选出的DEPs相互作用信息，构建蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction,PPI)网络。选取26例OGCT和28例OF石蜡包埋组织，通过组织芯片技术和免疫组织化学染色法验证筛选出的DEPs在OGCT和OF中的表达情况。结果：共筛选出24个OGCT与OF显著DEPs，其中13个蛋白质在OGCT中表达量显著上调，11个蛋白质在OF中表达量显著上调。GO富集分析结果显示：富集到BP上的通路包括细胞外基质(extracellular matrix,ECM)处理过程，细胞外结构组织，有机酸、羧酸、脂肪酸和单羧酸分解代谢过程；富集到CC上的通路包括含胶原蛋白的ECM、内质网腔和线粒体基质；富集到MF上的通路包括硫化物结合、ECM结构成分、酰胺结合、胶原结合、转移酶活性和转移酰基。KEGG富集分析结果显示：上调的DEPs主要富集于缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解途径；下调的DEPs主要富集于先天性谷胱甘肽代谢缺陷症、朊病毒疾病、花生四烯酸代谢途径、补体系统、细胞色素P450对异种生物的代谢作用和药物代谢-细胞色素P450。PPI结果显示24个DEPs与多种蛋白质存在相互作用关系。组织芯片免疫组织化学染色显示：PLOD3在OGCT中高表达，在OF中低表达，与富集分析结果一致。结论：通过蛋白质组学技术和生物信息学分析方法共筛选出24个DEPs，经免疫组织化学验证，PLOD3在OGCT与OF鉴别诊断中具有一定的临床应用价值，有望成为OGCT与OF鉴别诊断的生物学标志物。
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  甲状腺乳头状癌侧颈部淋巴结跳跃性转移的危险因素

  张梦夏, 赵玮, 郭雪冉, 史良平, 夏梦华, 毕丽琴, 程义壮

  临床与病理杂志. 2024, 44(02): 251-260.

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  目的：探讨甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)侧颈部淋巴结跳跃性转移的相关危险因素，建立预测PTC患者发生侧颈部淋巴结跳跃性转移风险的列线图，以帮助制订合理的手术计划。方法：收集2020年1月至2021年12月在中国科学技术大学附属第一医院行甲状腺全切除术和中央淋巴结清扫术(central lymph node dissection,CLND)加侧颈部淋巴结清扫术(lateral lymph node dissection,LLND)的209例PTC患者的临床资料，分析侧颈部淋巴结跳跃性转移与PTC患者临床病理特征及术前相关检查指标的关系。寻找年龄和超声下优势结节直径的最佳临界值，并绘制风险预测模型列线图。结果：侧颈部淋巴结跳跃性转移发生率为12.9%(27/209)。临床病理及术前检查特征的单因素分析显示：侧颈部淋巴结跳跃性转移与年龄、肿瘤病灶位置、肿瘤直径、中央淋巴结清扫数目、侧颈部淋巴结转移数目、超声下优势结节直径大小、超声提示肿瘤边缘粗糙及超声提示甲状腺外侵犯有关(均P<0.05)。多因素回归分析显示：年龄(OR=1.061,P=0.003)、超声下结节直径大小(OR=0.874,P=0.003)、肿瘤位于上部位置(OR=2.874,P=0.035)、超声提示肿瘤边缘粗糙(OR=0.118,P=0.044)及超声提示甲状腺外侵犯(OR=0.287,P=0.013)是侧颈部淋巴结跳跃性转移的独立预测因素。年龄为38.5岁、超声下结节直径<9.5 mm对预测侧颈部淋巴结跳跃性转移具有最大的预测价值。结论：年龄>38.5岁、肿瘤位于上部位置、超声下结节直径<9.5 mm、超声提示结节边缘粗糙及超声提示甲状腺外侵犯的PTC患者易出现侧颈部淋巴结跳跃性转移。本研究根据相关独立危险因素建立的预测PTC患者发生跳跃性转移风险的列线图，可有效帮助临床医生术前评估PTC发生跳跃性转移的风险。
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  透明细胞乳头状肾细胞肿瘤临床病理研究

  彭森, 孙辉, 王雪, 王朝夫, 吴迪

  临床与病理杂志. 2024, 44(02): 261-267.

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  目的：透明细胞乳头状肾细胞肿瘤(clear cell papillary renal cell tumor,CCPRCT)是一种少见但重要的肾肿瘤类型，与其他肾细胞肿瘤具有类似的形态学特征，易导致误诊。本研究旨在探讨CCPRCT的临床病理特征、诊断及鉴别诊断要点，以提高其病理诊断的准确性。方法：收集15例CCPRCT患者，观察其临床及影像学特点，分析其镜下形态、免疫表型，并复习相关文献。结果：15例患者中，男10例，女5例，年龄为(54±17)岁，10例患者肿瘤位于左肾，5例患者肿瘤位于右肾。组织学上肿瘤均由增厚的纤维囊包裹，并局限于肾实质内；肿瘤细胞排列成乳头状、管状、囊状、腺泡及实性等结构；乳头由小到中等大小、透明细胞质的单层细胞组成，肿瘤均为世界卫生组织/国际泌尿病理学会(World Health Organization/International Society of Urological Pathology,WHO/ISUP) 1级或2级；细胞核反极性分布，即核上移，靠近腔面，远离基底，类似鲨鱼牙齿排列。免疫组织化学染色显示：细胞角蛋白7、碳酸酐酶9(carbonic anhydrase 9,CA9)和高分子量细胞角蛋白(34βE12)均为阳性表达；α甲基酰基辅酶A消旋酶、CD117、转录因子E3均为阴性表达；CCPRCT中典型的CA9表现方式是“U型”着色，即腔缘不表达，基底和侧面表达。患者术后随访均未见复发或转移。结论：CCPRCT是一种惰性肾细胞肿瘤，预后好，临床可能存在过诊断，其形态学为特征性的核朝向腔缘的线性排列，特殊的免疫表型CA9呈“U型”阳性，可以与其他肾细胞肿瘤区分开来，但仍然需要积累更多患者来阐释其预后。
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  首发脑梗死患者创伤后成长现状及其与恐惧疾病进展、家庭功能的相关性

  郑佳, 杨惠, 杨婷, 温馨, 严宇璐, 谢松霖, 杨翔

  临床与病理杂志. 2024, 44(02): 268-277.

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  目的：创伤后成长能明显提升脑卒中患者生活质量，改善其疾病康复结局。脑卒中患者的恐惧疾病进展心理和家庭功能都可影响其躯体功能及心理健康，与其创伤后成长水平相关。本研究旨在探讨首发脑梗死患者创伤后成长现状及其与恐惧疾病进展、家庭功能间的相关性，为护理人员制订有效的积极心理护理方案提供思路。方法：选取2023年1月至7月于成都市4所三级甲等医院神经内科就诊的313例首发脑梗死患者为研究对象，应用一般资料调查表、恐惧疾病进展简化量表、家庭关怀度指数问卷、简体中文版创伤后成长评定量表进行问卷调查，分析其创伤后成长与恐惧疾病进展、家庭功能间的相关性。结果：首发脑梗死患者恐惧疾病进展得分为32.04±7.40，家庭功能得分为6.06±2.13，创伤后成长得分为52.27±11.57，均处于中等水平。创伤后成长总分与恐惧疾病进展各维度得分及其总分均呈负相关(均P<0.01)，与家庭功能各维度得分及其总分均呈正相关(均P<0.01)。多元线性回归分析显示：职业状况、性格、病程、合并其他慢性病数量、恐惧疾病进展和家庭功能是其创伤后成长的独立影响因素(均P<0.05)。结论：首发脑梗死患者创伤后成长处于中等水平，其创伤后成长与恐惧疾病进展呈负相关，与家庭功能呈正相关。护理人员可通过降低首发脑梗死患者恐惧疾病进展心理、改善其家庭功能状况来提高其创伤后成长水平，促进其身心健康，提高其生活质量。
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  结直肠癌围手术期患者营养护理质量评价指标体系的构建

  俞群亚, 张亚娟, 薛翌蔚, 王晓伟

  临床与病理杂志. 2024, 44(02): 278-285.

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  目的：结直肠癌围手术期患者的营养状况直接影响其手术效果和预后，合理的营养护理能够有效降低并发症发生率、提高患者的生活质量。但营养护理质量评价尚缺乏统一、科学的标准。本研究旨在通过构建结直肠癌围手术期患者营养护理质量评价指标体系为患者的营养护理提供科学的依据。方法：基于理论指导、循证结果及课题组前期研究基础，形成包括4个结构指标、3个过程指标和2个结果指标的结直肠癌围手术期患者营养护理质量评价指标体系的初稿，纳入22名中国6个省市的三级甲等医院长期从事结直肠癌营养相关专家进行函询，收集专家意见后以重要性赋值均数>3.50、变异系数<0.25作为指标筛选标准进行指标的修订和完善。结果：共进行2轮专家函询，2轮函询问卷有效率及回收率均为100%；专家权威程度系数为0.93，权威程度较高；2轮函询的总体指标的肯德尔和谐系数为0.23和0.32(P<0.01)，专家意见趋于一致。经过2轮专家函询，初步构建了结直肠癌围手术期患者营养护理质量评价指标体系的条目池，包括3个一级指标、9个二级指标和56个三级指标评价体系。结论：结直肠癌围手术期患者营养护理质量评价指标体系的构建具有重要性、科学性及实用性，可指导临床结直肠癌围手术期营养专科护理的质量评价及持续改进。
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  化学治疗患者PICC维持期深静脉血栓预防的最佳证据

  白璐, 谢仙萍, 武文静, 郭巧玲, 闫巧云

  临床与病理杂志. 2024, 44(02): 286-294.

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  目的：目前关于中心静脉置管相关性血栓预防的内容涉及范围广且尚未形成系统的循证方案。本研究对化学治疗(以下简称“化疗”)患者经外周中心静脉导管(peripherally inserted central catheter,PICC)维持期深静脉血栓预防的相关证据提取汇总，评价后形成最佳证据，为临床护理实践提供循证依据。方法：通过PIPOST(population,intervention, professional, outcome, setting, type of evidence)法构建临床循证问题。检索乔安娜布里格斯研究所(Joanna BriggsInstitute、 JBI)、 UpToDate、 CINAHL、 CochraneLibrary、中国知网、万方、维普、 Embase、 PubMed、Sinomed、医脉通、美国输液护士协会网站中关于PICC维持期化疗患者相关深静脉血栓的相关指南、系统评价、专家共识、随机对照试验、临床决策、证据总结。检索时限为建库至2023年10月。由研究人员对所纳入的文献进行质量评价、证据等级划分，提取最佳证据。结果：最终纳入13篇文献，包括临床决策1篇、指南2篇、证据总结2篇、系统评价3篇、专家共识1篇、随机对照试验4篇。从评估、置管前中后、物理预防、药物预防、健康教育5个方面总结出36条最佳证据。结论：本研究总结了PICC维持期化疗患者相关深静脉血栓预防的最佳证据。医务人员和决策者可以结合具体的情况选择证据，以形成完整科学的护理管理策略，提升护理质量。
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  铁稳态、铁死亡与心血管疾病

  吴楠, 杨涛, 胡玉原, 程心萌, 刘振豪, 王学宁

  临床与病理杂志. 2024, 44(02): 295-306.

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  心血管疾病是是当今人类病死的主要原因，哺乳动物心脏和血管细胞维持心血管系统的结构和稳态，因此细胞死亡对于心脏和血管稳态的发展至关重要。铁死亡是一种基于铁驱动的脂质过氧化机制的调节性细胞死亡，广泛参与了应激诱导的心脏和血管细胞的细胞死亡。在铁的催化下，细胞内脂质氢过氧化物代谢的紊乱导致谷胱甘肽过氧化物酶4失活，从而破坏氧化还原动态平衡，最终触发细胞死亡。氨基酸、铁、脂及其相关途径的代谢被认为是铁死亡的特异性生物标志物。铁死亡在动脉粥样硬化、主动脉夹层、动脉瘤、缺血再灌注、脑梗死、心力衰竭、心肌缺血再灌注损伤、心肌病、肺动脉高压、钙化性血管和瓣膜疾病等心血管疾病的病理、生理过程中起重要作用。
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  降钙素原与C-反应蛋白/血清白蛋白比值对结直肠癌术后患者吻合口漏的预测

  贾天航, 周善一, 马列, 黄河

  临床与病理杂志. 2024, 44(02): 307-312.

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  结直肠癌是消化道中较为常见的恶性肿瘤，其目前多采用手术切除的方式进行治疗，术后吻合口漏(anastomotic leakage,AL)是外科手术常见感染性并发症。术后发生AL会影响患者预期化学治疗时间，增加患者经济负担及二次手术可能，延长住院时长，加剧医患矛盾等。炎症指标可用于AL的早期预测，便于临床科室给予治疗方案。降钙素原(procalcitonin,PCT)是具有广泛生物学活性的多效性蛋白质，在结直肠癌术后AL的预测或排除中有重要作用，C-反应蛋白/血清白蛋白比值(C-reactive protein/serum albumin ratio,CAR)是反映全身炎症、免疫水平和营养状态的重要指标。二者均在早期对AL的预测有效，二者的联合应用可能存在更大的预测价值。
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  脊柱手术后认知功能障碍和术后谵妄

  刘东, 陶庆宇, 朱海娟, 余骏马

  临床与病理杂志. 2024, 44(02): 313-319.

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  术后认知功能障碍与术后谵妄是围手术期神经认知功能障碍(perioperative neurocognitive dysfunction,PND)的2种主要表现形式。它们在脊柱手术后较为常见，并对患者的术后康复及生活质量产生显著的负面影响。除了年龄和教育程度等已知风险因素外，术中低血压和低体温亦是PND发生的重要诱因。其潜在的病理机制可能涉及神经炎症反应的增强和神经递质水平的降低。此外，某些麻醉药物(如右美托咪定和艾司氯胺酮)已被证实可能通过抑制炎症过程，对预防PND具有潜在的积极作用。
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  类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤4例及其临床病理特征

  白忻如, 陈旭, 张佩, 张威, 杜艳敏, 班振英, 曾宪旭

  临床与病理杂志. 2024, 44(02): 320-328.

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  目的：类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤(uterine tumor resembling ovarian sex cord tumor,UTROSCT)是发生于子宫体的罕见肿瘤。本研究旨在探讨UTROSCT的临床病理特点、诊断及鉴别诊断。方法：回顾性分析郑州大学第三附属医院2020年1月至2023年6月诊治的4例UTROSCT患者的临床病理资料、免疫组织化学及荧光原位杂交等检查结果，总结其病变特点。结果：4例患者年龄为44～59(中位数46.5)岁，3例因月经异常就诊，1例为体检发现。肿瘤直径为3.0～5.0(中位数4.1) cm,3例肿瘤位于黏膜下，1例位于肌壁间。彩色多普勒超声检查均提示不均质低回声，2例行宫腔镜下黏膜肌瘤电切术，1例行腹腔镜下全子宫加双侧输卵管切除术，1例行腹腔镜下全子宫加双附件切除术。4例患者随访2～42(中位数33.5)个月，均未见复发及转移。显微镜下肿瘤细胞呈片状、巢状、小梁状和条索状排列，3例肿瘤细胞由上皮样细胞构成，细胞中等大小，细胞质中等或稀少，部分细胞质透亮，1例肿瘤细胞由上皮样细胞和泡沫样细胞构成，其中泡沫样细胞大小较一致，胞质丰富，2种肿瘤细胞核呈圆形或卵圆形，染色质较细，可见核仁。4例肿瘤细胞均形态温和，未见明确坏死、脉管内瘤栓及病理性核分裂象。免疫组织化学显示肿瘤细胞表达波形蛋白(vimentin)(4/4)、细胞角蛋白(cytokeratins,CK)(3/4)、雌激素受体(estrogen receptor,ER)(4/4)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)(4/4)、白细胞分化抗原10(cluster of differentiation 10,CD10)(3/4)，并且至少表达2种以上性索源性标志[钙网蛋白(calretinin)(3/4)、类固醇生成因子-1(steroidogenic factor-1,SF-1)(2/4)、白细胞分化抗原99(cluster of differentiation 99,CD99)(4/4)、神经细胞黏附分子(cluster of differentiation 56,CD56)(4/4)、α-抑制素(α-inhibin)(2/4)、肾母细胞瘤基因1(Wilms’ tumor gene 1,WT-1)(3/4)]。4例肿瘤细胞均表达肌源性标志平滑肌肌动蛋白(smooth muscle actin,SMA)(4/4)及结蛋白(desmin)(4/4)，均不表达上皮膜抗原(epithelial membrane antigen,EMA)(0/4)，增殖指数Ki-67为5%～10%。荧光原位杂交检测结果显示病例3和病例4 NCOA3基因断裂(2/4)，病例1和病例2未见断裂；病例2未见JAZF1基因断裂(0/1)。结论：UTROSCT是一种非常罕见的子宫肿瘤，常见于中年女性，具有低度恶性倾向，彩色多普勒超声检查表现为不均质低回声，组织学形态、免疫组织化学及分子改变相结合有助于其诊断与鉴别诊断。
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  具有多种恶性成分的子宫癌肉瘤1例

  龙婷, 张志尚, 李祖国, 王瑞安

  临床与病理杂志. 2024, 44(02): 329-337.

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  1例53岁同时具有多种恶性成分的子宫癌肉瘤患者，因“阴道流血伴下腹隐痛1年”入住南方医科大学深圳医院，妇科体格检查及影像学检查均提示宫体及宫颈占位，经宫颈组织病理活体组织检查确诊为宫颈恶性肿瘤，临床予术前新辅助化学治疗2次后，行宫颈癌根治手术治疗。术后病理诊断为子宫癌肉瘤，组织学显示肿瘤同时具有5种不同恶性成分，包括4种恶性上皮组织成分(子宫内膜样癌、鳞状细胞癌、神经内分泌癌和未分化癌)和1种恶性间叶组织成分(骨肉瘤)。癌肉瘤是一种罕见的同时具有癌和肉瘤成分的双相性肿瘤，预后极差，明确诊断主要依赖组织病理学和免疫组织化学检查，手术是首选的治疗方法，术后需辅以化学治疗和/或放射治疗。
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  精索副神经节瘤2例并文献复习

  谢玲萍, 杨劲, 王超

  临床与病理杂志. 2024, 44(02): 338-344.

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  2例患者均为男性，病例1为69岁，病例2为24岁，均因发现阴囊肿块就诊。病例1行根治性右侧睾丸切除术，病例2行肿块切除术。显微镜下2例均见肿瘤组织排列成巢团状及腺泡状，瘤细胞呈多边形，细胞质丰富、嗜伊红色或嗜碱性，细胞核深染，可见明显的异型核，但核分裂象罕见，间质富于薄壁血管。瘤细胞表达神经内分泌标志物突触素(synaptophysin,Syn)、嗜铬粒蛋白A (chromogranin A,CgA)及CD56，肿瘤周围支持细胞表达S-100蛋白。术后分别随访12和72个月，均未见复发及转移。精索副神经节瘤比较罕见，其确诊需要依赖组织病理学检查，必要时可行相关基因检测。目前，副神经节瘤已全部归为恶性肿瘤，手术切除治疗后需长期随访观察。