2024年, 第34卷, 第05期　
刊出日期：2025-03-21

  

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  主编寄语——张礼和院士在《中国药物化学杂志》第九届编委会第一次会议上的讲话

  张礼和

  中国药物化学杂志. 2024, 34(05): 334.

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  <正>《中国药物化学杂志》是我国唯一专门报道药物化学领域科研成果及科技信息的专业性学术期刊,承担着促进中国创新药物发展的历史责任,对药物化学知识的传承、成果的推广、技术的转化都具有非常重要的作用。回首过往,我已经连续五届担任《中国药物化学杂志》主编,感谢主办单位对我的信任,同时也要感谢历届编委、广大作者、读者及编辑部同志为期刊发展所做出的不懈努力。站在新的起点上,面临新形势和新机遇,《中国药物化学杂志》应顺应时代发展潮流,保持学科特色,发挥药学优势,进一步推动我国药物化学研究走向世界前沿。一、拓展药物化学学科内涵,扩大收稿范围药物化学作为一门综合性学科,其学科内涵和外延随着时代的进步而不断丰富和发展。
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  2-[(喹啉-4-基)氨基]苯甲酸及其酰胺类化合物的设计、合成及抗流感活性研究

  艾昱辰, 张德良, 李阳, 王哲, 李先明, 侯世澄, 张超, 邵鹏柱, 胡春

  中国药物化学杂志. 2024, 34(05): 339-350. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.05.001

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  目的 设计并合成一系列2-[（喹啉-4-基）氨基]苯甲酸及其酰胺类化合物，期望得到具有较好抗流感病毒活性的化合物。方法 以芳香胺和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯为起始原料，经加成、环合、水解、脱羧、氯化和取代反应得到2-[（喹啉-4-基）氨基]苯甲酸，再与胺类化合物经缩合反应得到2-[（喹啉-4-基）氨基]苯甲酰胺类化合物，并评估目标化合物的细胞毒性、细胞病变保护活性和流感病毒抑制活性。结果 设计并合成了15个2-[（喹啉-4-基）氨基]苯甲酸及其酰胺类化合物，结构经质谱（ESI-MS）和核磁共振氢谱（¹H-NMR）确证。活性测试结果显示，部分化合物细胞毒性较低，并且不同程度地提高了MDCK细胞被流感病毒感染后的存活能力，其中化合物6a的抗流感病毒活性较好。结论 部分2-[（喹啉-4-基）氨基]苯甲酸及其酰胺类化合物能够显著地提高MDCK细胞被流感病毒感染后的存活能力，且细胞毒性相对较小，具有相对较好的流感病毒抑制能力，具有进一步研究的价值。
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  苯甲酰胺类sEH抑制剂的设计、合成及活性研究

  朱艳丽, 韩宇, 赵建国, 魏家宽, 李元, 赵燕芳, 侯云雷, 宫平

  中国药物化学杂志. 2024, 34(05): 351-360. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.05.002

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  目的 设计合成一系列新型苯甲酰胺类sEH抑制剂，测定其对sEH的体外抑制活性，初步总结该类化合物的构效关系，为后期研究提供参考。方法 以课题组前期发现的苯甲酰胺类sEH抑制剂A34为先导化合物，通过生物电子等排等策略，设计并合成新型苯甲酰胺类sEH抑制剂；以A34为阳性对照，采用Cayman荧光法测定目标化合物对sEH的体外抑制活性。结果与结论设计并合成了7个苯甲酰胺类化合物X-1～X-7,其结构均经MS和¹H-NMR谱确证。活性测试结果表明，化合物X-4具有较高的sEH抑制活性，IC₅₀值为0.1 nmol·L^-1,可作为优选化合物进行深入研究。
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  基于Rucaparib的新型PARP1降解剂的设计、合成及生物活性研究

  刘全裕, 邹艳辉, 黄镇良, 陈文倩, 黄欣, 陈彧婷

  中国药物化学杂志. 2024, 34(05): 361-368. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.05.003

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  目的 基于PROTAC原理以rucaparib为PARP1配体，设计、合成可降解PARP1蛋白的新型降解剂，以期开发新型抗肿瘤药物。方法 将PARP1抑制剂rucaparib与E3连接酶配体泊马度胺通过不同的中间链进行连接，经化学合成获得目标化合物。利用Western blot研究目标化合物降解蛋白的活性与机制，并以人乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231细胞为测试细胞株，对所合成的目标化合物进行体外抗肿瘤活性筛选。结果与结论设计并合成了7个未见文献报道的靶向PARP1的降解剂，其结构经质谱和核磁共振谱确证。其中化合物RP0、RPP3以及RPP5均具有PARP1降解活性，且RP0对PARP1的降解通过泛素蛋白酶体途径实现，值得进一步研究。
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  鲜卑花中单萜类化学成分的研究

  闫志慧, 朱仝飞, 唐倩, 杨永建

  中国药物化学杂志. 2024, 34(05): 369-373. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.05.004

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  目的 对鲜卑花Sibiraea laevigata干燥叶中的单萜类化合物进行研究。方法 采用反复硅胶柱色谱、Sephadex LH-20柱色谱及制备液相色谱等方法对鲜卑花Sibiraea laevigata干燥叶中的单萜类化合物进行分离纯化，运用波谱学方法鉴定化合物结构。结果与结论共分离得到5个单萜类化合物，分别鉴定为sibir-monoside A(1)、cimicifugolide A(2)、cimicifugolide C(3)、kodemarioside A(4)、kodemarioside C(5),其中化合物1为新的单萜苷类化合物，2～5为首次从鲜卑花属植物中分离得到。
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  千金藤素微生物转化产物的初步研究

  高元玮, 杨郁, 徐锐, 赵雪, 宫鹤翔, 康亚帅, 单俊杰, 李长伟

  中国药物化学杂志. 2024, 34(05): 374-381. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.05.005

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  目的 筛选能够对千金藤素进行生物转化的真菌菌株，并对转化得到的千金藤素衍生物进行分离鉴定。方法 采用液体发酵法将待选菌株与千金藤素共培养得到发酵产物，采用TLC和HPLC等分析方法对发酵产物进行分析，根据分析结果筛选得到目标菌株。采用多种色谱分离技术分离纯化千金藤素转化产物，根据理化性质和波谱(质谱、核磁共振谱)数据鉴定化合物结构。结果与结论筛选得到能够对千金藤素进行生物转化的目标菌株YNJ9和YNJ135,选取菌株YNJ9(Penicillium camponotum)对千金藤素进行发酵，从转化产物中分离出3个化合物，分别鉴定为2-norcepharanthine hydrochloride、cepharanthine-2-α-N-oxide和cepharanthine-2′-α-N-oxide。本文作者首次报道了千金藤素的微生物转化研究，为千金藤素及其衍生物的进一步研究提供了新思路。
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  罗格列酮的工业化合成工艺研究

  邹磊, 吴成军, 孙铁民

  中国药物化学杂志. 2024, 34(05): 382-387. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.05.006

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  目的 研究罗格列酮的合成工艺，解决中试级别规模化生产中的工艺问题，从而得到适合罗格列酮工业化生产的合成工艺。方法 以2-氯吡啶和2-甲氨基乙醇为起始原料，经取代反应生成2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]乙醇(2),2在氢氧化钾为缚酸剂条件下与4-氟苯甲醛通过成醚反应生成4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醛(3),3在哌啶催化下与2,4-噻唑烷二酮经缩合反应生成5-{4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基亚甲基}-2,4-噻唑二酮(4),4在六水合氯化钴、丁二酮肟催化下，经硼氢化钠还原生成罗格列酮粗品，该粗品在无水乙醇、氢氧化钠体系下制备成钠盐，再通过乙酸水溶液游离，获得最终目标产物罗格列酮(1)。结果与结论本合成工艺解决了罗格列酮在放大至中试级别规模化生产中的各项工艺问题，具有一定的现实意义。
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  依折麦布及其差向顺式异构体杂质的合成工艺研究

  杨勇, 宋志刚, 何雷, 徐婷, 刘学良, 吴成军, 孙铁民

  中国药物化学杂志. 2024, 34(05): 388-397+420. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.05.007

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  目的 优化依折麦布合成工艺，有利于放大生产；合成依折麦布差向顺式异构体杂质，用于开展质量研究。方法 以4-（4-氟苯甲酰基）丁酸为起始原料，经缩合、不对称还原反应得到（4S）-3-[（5S）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮（14）,14与4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯胺（5）发生Mannich反应得到关键中间体3-[（2R）-[（S）-（4-苄氧苯基）-（4-氟苯氨基）-甲基]-5-（4-氟苯基）-（5S）-羟戊酰基]-（4S）-苯基-2-噁唑烷酮（24）及其差向顺式异构体杂质，上述中间体及其差向顺式异构体杂质分别在N,O-双三甲硅基乙酰胺和三水合四丁基氟化铵作用下发生环合反应，依次脱除三甲基硅基和苄基得到依折麦布（1）及其差向顺式异构体杂质。结果与结论所得目标化合物的结构均经MS、¹H-NMR和¹³C-NMR谱确证。优化后的依折麦布工艺已完成3批公斤级放大验证，化学纯度大于99.7%,光学纯度大于99.8%（HPLC法）,工艺稳定，适合工业化生产；完成差向顺式异构体杂质的制备，便于定量分析依折麦布异构体含量。
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  神经肌肉阻滞剂的研究进展

  张毅, 吴锦慧, 许向阳

  中国药物化学杂志. 2024, 34(05): 398-408. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.05.008

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  神经肌肉阻滞剂(NMBAs)也称肌肉松弛药，可阻断兴奋在神经肌肉接头的传递而引起相关肌肉麻痹。临床上，NMBAs常用于辅助气管插管和机械通气，也在多种外科手术中用于维持肌肉松弛状态。本文作者总结了近年来NMBAs的研究进展，结合化合物结构特征分析了不同化合物的药效特点，讨论了当前研究中面临的问题，并对今后的研究方向进行了展望，以期为新型NMBAs的研发提供参考。
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  新型短肽类HIV-1融合抑制剂的研究进展

  黄妍, 赵岩, 嘎鲁, 梁国栋, 霍彩霞

  中国药物化学杂志. 2024, 34(05): 409-420. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.05.009

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  艾滋病是由1型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)引起的危害性极大的传染病。T20是首个获批上市的多肽类HIV-1融合抑制剂，在艾滋病的临床治疗中发挥着重要作用。然而，T20在临床应用中存在耐药、体内代谢稳定性差以及价格昂贵等问题，因此，设计能够解决T20临床应用缺陷的新型肽类融合抑制剂成为研究热点。短肽合成成本低，通过修饰能够提高抗病毒活性，改善代谢稳定性，有望解决当前肽类融合抑制剂存在的问题。本文作者对E-K盐桥改造、订书肽修饰、小分子-多肽缀合物修饰、多肽N端“M-T hook”结构优化、多肽C端“IDL tail”结构优化等短肽类HIV-1融合抑制剂的研发策略进行综述，以期为新型抗HIV-1药物的研发提供有价值的借鉴和参考。