2024年, 第44卷, 第06期　
刊出日期：2024-06-20

  

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  中国人群33104例单基因病携带者筛查的多中心研究

  侯伟, 付晓琳, 谢潇潇, 张春燕, 边佳昕, 毛翛, 文娟, 罗春玉, 金华, 祝茜, 戚庆炜, 钱叶青, 袁静, 赵彦艳, 尹爱兰, 李树铁, 蒋宇林, 张蔓丽, 肖锐, 卢彦平

  南方医科大学学报. 2024, 44(06): 1015-1023.

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  目的 通过大规模多中心的多种遗传病携带者筛查，调查中国人群单基因病的流行病学特征以及突变谱，为制定适合中国人群的遗传病预防策略提供依据。方法 本研究在中国的12个临床中心共招募33 104例受检者（16 610例女性），基于高通量测序和多种PCR对223个基因的携带者状态进行检测。结果 197个常染色体基因的合并携带者频率为55.58%,26个X连锁基因的合并携带者频率为1.84%。在16 669例家系中，共检出874对（5.24%）高危夫妇。其中常染色体基因高危夫妇584对（3.50%）,X连锁基因高危夫妇306对（1.84%）,16对夫妇同时为常染色体基因和X连锁基因高危夫妇。最常检出的常染色体高危基因包括GJB2（常染色体隐性耳聋1A,393对），HBA1/HBA2(α-地中海贫血，36对)和PAH（苯丙酮尿症，14对），SMN1（脊髓性肌萎缩症，14对）。最常检出的X连锁高危基因包括G6PD(G6PD缺乏症，236对)，DMD（进行性假肥大性肌营养不良，23对）和FMR1（脆性X综合征，17对）。除外G6PD后的高危夫妇率为3.91%(651/16 669)，进一步除外GJB2 c.109G>A位点后，高危夫妇率为1.72%(287/16 669)。理论上严重的单基因病出生缺陷的发病率约为4.35‰（72.5/16 669）。对导致高危夫妇最多的22个基因进行筛查可检出95%以上的高危夫妇，对导致高危夫妇最多的54个基因进行筛查可检出99%以上的高危夫妇。结论 本研究揭示了我国人群中223种单基因病的携带者频率，为中国人群的携带者筛查策略制定和panel设计提供依据。在携带者筛查实践中，针对某些特殊基因或变异位点的遗传咨询可能会面临困难。这些特殊基因或变异需要在检测前告知受检夫妇，并在可能的情况下提供不筛查这些基因或变异的选择。
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  2,6-二甲氧基-1,4-苯醌通过抑制NLRP3炎症小体活化缓解小鼠的感染性休克

  张玮, 邓蒙蒙, 曾尧, 刘辰菲, 尚菲菲, 许文豪, 蒋昊轶, 王凤超, 杨燕青

  南方医科大学学报. 2024, 44(06): 1024-1032.

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  目的 探究发酵小麦胚芽提取物主要活性成分2,6-二甲氧基-1,4-苯醌（DMQ）抑制NLRP3炎症小体活化并缓解小鼠感染性休克的作用机制。方法 细胞学水平：在BMDM细胞中，经脂多糖（LPS）预处理、DMQ干预后，利用尼日利亚菌素（Nigericin）、ATP、尿酸钠结晶（MSU）分别活化经典NLRP3炎症小体以及胞内转染LPS活化非经典NLRP3炎症小体。利用聚脱氧腺苷酸（Poly A:T）活化AIM2炎症小体。在THP-1细胞中，利用Nigericin活化经典NLRP3炎症小体，通过Western blotting和ELISA方法测定NLRP3炎症小体活化产物的表达水平。蛋白分子水平：利用免疫共沉淀探究DMQ阻断NLRP3炎症小体活化的具体机制。动物水平：将8周龄雄性C57BL/6J小鼠随机分为空白对照组、感染性休克LPS组、DMQ 20 mg/kg治疗组、DMQ 40 mg/kg治疗组，6只/组，待DMQ治疗组小鼠预注射相应浓度DMQ后，对照组小鼠注射无菌PBS，其余3组小鼠腹腔注射相同剂量LPS，利用ELISA检测DMQ干预对LPS诱导的小鼠感染性休克模型中血清和腹腔灌洗液中TNF-α和IL-1β分泌水平的影响。DMQ预处理后注射LPS观察记录小鼠36 h内的生存状态并绘制生存曲线。结果 DMQ可有效抑制小鼠BMDM细胞和人THP-1细胞中经典NLRP3炎症小体活化（P<0.05），在小鼠BMDM细胞中对非经典NLRP3炎症小体活化也起到有效抑制作用（P<0.05）,DMQ对AIM2炎症小体活化无影响（P>0.05）。进一步实验结果揭示DMQ可阻断ASC和NLRP3之间的相互作用。DMQ治疗组可显著降低小鼠血清和腹腔液中IL-1β的分泌水平（P<0.05）并延长小鼠生存时间（P<0.05）。结论 发酵小麦胚芽提取物主要活性成分DMQ通过阻断ASC和NLRP3之间的相互作用有效抑制NLRP3炎症小体活化并缓解LPS诱导的小鼠感染性休克。
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  心脏磁共振成像整体纵向应变对急性ST段抬高型心肌梗死后左心室重构的预测价值:403例前瞻性研究

  刘科, 马振岩, 付磊, 张丽萍, 阿鑫, 肖少波, 张震, 张洪博, 赵蕾, 钱赓

  南方医科大学学报. 2024, 44(06): 1033-1039.

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  目的 分析心脏磁共振成像（CMR）特征追踪技术测量的整体纵向应变（GLS）对急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者接受经皮冠状动脉介入治疗后（PCI）左心室重构（LVR）的预测价值。方法 前瞻性纳入来自国内多中心的经PCI术后的STEMI患者共403例，分别于心肌梗死后1周（7±2 d）和6月进行CMR检查，获得GLS、整体径向应变（GRS）、整体周向应变（GCS）、射血分数（LVEF）和心肌梗死面积（IS）。主要终点为LVR，其定义是随访中通过CMR检查左心室舒张末期容积从基线到6月增加≥20%或左心室收缩末期容积增加≥15%，根据LVR的发生情况将患者分为LVR组（n=101）和无LVR组（n=302）。采用Logistic回归分析CMR参数对LVR的预测价值。结果 与无LVR组相比，LVR组的GLS、GCS更大（P<0.001）,GRS、LVEF更小（P<0.001）。Logistic回归分析显示，GLS(OR:1.387,95%CI:1.223～1.573,P<0.001)和LVEF(OR:0.951,95%CI:0.914～0.990,P=0.015)是LVR的独立预测因子。ROC曲线分析显示，GLS预测LVR的最佳临界值为-10.6%，灵敏度为74.3%，特异度为71.9%。GLS预测LVR的AUC与LVEF的差异无统计学意义（P=0.146），但优于GCS、GRS和IS等其他参数（P<0.05）。LVEF与其他参数的AUC差异无统计学意义（P>0.05）。结论 基于CMR测定的GLS是STEMI患者PCI术后LVR的重要预测因子，与GRS、GCS、IS和LVEF相比具有明显的优势。
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  高流量鼻导管吸氧在妊娠合并心脏病患者剖宫产中的随机对照研究

  胡家祺, 张建杏

  南方医科大学学报. 2024, 44(06): 1040-1047.

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  目的 探讨高流量鼻导管（HFNC）吸氧在妊娠合并心脏病患者剖宫产中的应用。方法 本研究为单中心、单盲、随机临床试验。拟行剖宫产的妊娠合并心脏病患者被随机分为2组：HFNC组接受HFNC疗法（n=27，吸气流量30 L/min，氧浓度40%），传统吸氧（COT）组接受传统氧疗（n=31，通过鼻导管输送，氧流量5L/min）。主要观察指标为母体血氧饱和度下降(SpO₂<94%，持续3 min以上，或PaO₂/F_IO2≤300 mmHg)。母体及新生儿不良事件数据分析中，对于近似高斯分布的连续变量，使用Student的t检验；对于倾斜分布的变量，进行Wilcoxon秩和检验。分类变量采用Fisher的确切检验或卡方检验。结果 HFNC组中有7.4%的孕妇（n=2/27）出现母体血氧饱和度下降，而COT组中有32.3%的孕妇（n=10/31）出现。在围手术期间，没有任何病例需要气管插管。HFNC组在术后白细胞增多的发生率较高（P<0.05），但没有母体发热及其他与炎症相关的症状。在母体次要结局指标（呼吸支持需求、母体重症监护室入住时间、术后呼吸系统并发症和心血管系统并发症）以及新生儿结局方面，两组之间无显著差异（P>0.05）。结论 HFNC疗法显著降低了妊娠合并心脏病患者围手术期母体血氧饱和度下降的发生率，并且对母体或胎儿的短期临床结果没有不良影响。
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  大豆异黄酮通过抑制Wnt/Ca²⁺信号通路减轻大鼠脑缺血再灌注引起的钙超载

  李丽, 汪梦哲, 刘赛赛, 张小楠, 陈洁, 陶伟婷, 李晒, 秦志文, 陶泉坊, 刘奕, 黄丽, 赵士弟

  南方医科大学学报. 2024, 44(06): 1048-1058.

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  目的 探讨大豆异黄酮（SI）减轻脑缺血再灌注（I/R）引起钙超载的作用机制。方法 将48只SD大鼠采用随机数法分为4组：假手术组（Sham组）、脑缺血再灌注模型组（I/R组）、病毒空载组（NC组）、Frizzled-2敲低组（Knock down组），12只/组。采用线栓法堵塞大脑中动脉2 h，再灌注24 h构建I/R模型。采用Western blot验证病毒敲低效率并检测Wnt/Ca²⁺信号通路相关蛋白Wnt5a、Frizzled-2和P-CaMKⅡ的变化。采用钙含量显色法检测各组缺血半暗带（IP）区钙离子浓度变化，HE检测各组IP区组织结构变化。另将72只SD大鼠采用随机数法分为3组：Sham组、I/R组、大豆异黄酮预处理组（SI组），24只/组。采用多普勒血流仪检测局部脑血流变化，TTC染色检测脑梗死体积，HE和尼氏染色检测IP区组织变化、免疫荧光检测ROS、Ca²⁺和细胞凋亡水平、流式检测细胞钙离子浓度，试剂盒检测血清MDA和SOD水平，Western blotting和免疫组化检测IP区Wnt5a、Frizzled-2和P-CaMKⅡ蛋白表达。结果 与I/R组比较，Knock down组钙离子浓度（P<0.001）、Wnt5a（P<0.05）、Frizzled-2（P<0.05）和P-CaMKⅡ（P<0.001）表达水平均降低；与I/R组比较，SI组钙离子浓度（P<0.05）、ROS和MDA水平（P<0.001）、细胞凋亡程度（P<0.001）、脑梗死体积（P<0.001）、Wnt5a、Frizzled-2和P-CaMKⅡ表达水平（P<0.05）均降低，SOD水平升高（P<0.001）。结论大豆异黄酮可能通过抑制Wnt/Ca²⁺信号通路减轻大鼠脑缺血再灌注引起的钙超载
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  hPP10-Cu,Zn-SOD融合蛋白的制备、穿膜效应及其抗氧化、抗炎症功效

  张洁, 姚君妍, 杨英桂, 王飞, 郑清友, 李欣, 柳长柏

  南方医科大学学报. 2024, 44(06): 1059-1069.

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  目的 探究人源性细胞膜穿透肽hPP10携带人源性抗氧化蛋白Cu,Zn-SOD的穿膜效应并观察其抗氧化、抗炎功效。方法利用RT-PCR技术扩增人源性SOD基因片段、酶切连接法构建重组质粒pET15b-Cu,Zn-SOD,pET15b-hPP10-Cu,Zn-SOD；利用镍柱亲和层析法、分子筛方法纯化Cu,Zn-SOD、hPP10-Cu,Zn-SOD融合蛋白并利用Western blotting法鉴定其正确性；利用免疫荧光法、荧光共定位实验、Western blotting法鉴定hPP10-Cu,Zn-SOD在细胞中的穿膜效应；利用Western blotting法鉴定hPP10-Cu,Zn-SOD融合蛋白穿膜时间梯度和浓度梯度效应；利用SOD酶活性测定试剂盒检测hPP10-Cu,Zn-SOD穿膜后的SOD酶活性；利用MTT法检测hPP10对细胞活性的影响。利用H₂O₂建立HEK293氧化应激细胞模型，通过流式细胞分析术（FCM）分析hPP10-Cu,Zn-SOD穿膜后细胞凋亡情况；并RT-qPCR分析hPP10-Cu,Zn-SOD穿膜后凋亡相关因子的表达情况；通过ROS检测分析hPP10-Cu,Zn-SOD穿膜后抗氧化能力。TPA诱导建立小鼠耳部炎症模型（5只/组，共4组），然后RT-qPCR分析hPP10-Cu,Zn-SOD穿膜后，NFκB,IL-1β、IL-6、TNFα因子的转录情况；Western blotting检测NFκB p65、p-NFκB p65、IL-1β、TNFα基因的表达；免疫组化分析炎性因子p-NFκB p65、TNFα基因的表达。结果 成功构建了重组质粒pET15b-Cu,Zn-SOD,pET15b-hPP10-Cu,Zn-SOD，并获得Cu,Zn-SOD蛋白和hPP10-Cu,Zn-SOD融合蛋白；免疫荧光试验结果表明5μmol/L浓度的hPP10-Cu,Zn-SOD转导HEK293细胞具有明显的穿膜效应；荧光共定位实验显示融合蛋白hPP10-Cu,Zn-SOD入胞后定位在细胞膜内，部分蛋白定位在细胞核内；Western blotting实验结果表明hPP10-Cu,Zn-SOD转导Hela（P<0.05）,HEK293（P<0.01）细胞具有浓度依赖性，细胞内hPP10-Cu,Zn-SOD存在可持续24 h;5μmol/L的hPP10-Cu,Zn-SOD转导细胞具有较好的抗氧化活性（P<0.01）;MTT结果显示高达10μmol/L浓度的hPP10-Cu,Zn-SOD对于细胞活力的影响小。在氧化应激模型中，FCM结果显示hPP10-Cu,Zn-SOD融合蛋白孵育细胞降低了细胞的早期凋亡（P<0.01）和晚期凋亡（P<0.05）;RT-qPCR结果显示hPP10-Cu,Zn-SOD融合蛋白孵育细胞使Bcl2、Mcl1、Deptor等抗凋亡因子升高（P<0.05），降低了Bad、P21、P27等促凋亡因子的表达（P<0.05）;ROS结果显示hPP10-Cu,Zn-SOD融合蛋白孵育细胞显著降低了细胞内的活性氧含量（P<0.01）。在炎症模型中，hPP10-Cu,Zn-SOD融合蛋白可显著降低IL-1β、IL-6、TNFα因子的转录（P<0.05）;p-NFκB p65、IL-1β及TNFα的表达都呈现了抑制作用（P<0.05）;hPP10-Cu,Zn-SOD融合蛋白处理组较Cu,Zn-SOD蛋白处理组，降低了炎性因子p-NFκB p65及TNFα基因的表达（P<0.05）。结论 融合蛋白hPP10-Cu,Zn-SOD具有明显的穿膜入胞、抗氧化、抗炎功效，且对细胞毒副作用很小。这些结果为hPP10作为新的递送载体奠定基础，也为hPP10-Cu,Zn-SOD应用于护肤品等提供了理论依据。
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  5-羟基-6,7-二甲氧基黄酮抑制流感病毒诱导A549细胞炎症反应和铁死亡的作用及机制

  任智先, 周倍贤, 王林鑫, 李菁, 张荣平, 潘锡平

  南方医科大学学报. 2024, 44(06): 1070-1078.

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  目的 研究四方蒿中提取出的5-羟基-6,7-二甲氧基黄酮（5-HDF）对H1N1流感病毒引起的肺损伤的保护作用及潜在机制。方法 使用H1N1流感病毒感染A549细胞制作流感病毒感染模型，检测5-HDF的细胞毒性及其对感染病毒后的炎症和铁死亡相关指标及相关信号通路蛋白的影响。采用乙醇回流提取和硅胶色谱法从四方蒿中提取分离获得5-HDF，并采用NMR和MS鉴定其结构。采用MTT法检测不同浓度的5-HDF对A549细胞的毒性；H1N1流感病毒以0.1的感染复数感染A549细胞；采用流式细胞术检测5-HDF对感染H1N1流感病毒后A549细胞中TRAIL和IL-8表达水平的影响；Western blotting检测phospho-p38 MAPK(Thr180/Tyr182)、phospho-NF-κB p65(Ser536)、cleaved caspase3、cleaved PARP、SLC7A11、GPX4等炎症、细胞凋亡和铁死亡相关蛋白表达的水平。通过鼻腔接种50μL半数致死量（LD50）的H1N1流感病毒液复制小鼠H1N1流感病毒感染模型，以体质量变化率、肺解剖结果、肺组织病理形态变化为指标，考察5-HDF(30 mg/kg、60 mg/kg)体内抗H1N1流感病毒的作用。结果 MTT结果显示5-HDF在0～200μg/mL对A549细胞没有明显的细胞毒性（P>0.05）。流式细胞术和Western blotting结果显示，5-HDF能抑制H1N1流感病毒感染的A549细胞中phospho-NF-κB p65和phospho-p38 MAPK的活化，降低促炎因子IL-8的表达，且5-HDF能上调SLC7A11和GPX4等抗铁死亡相关蛋白表达的水平，并抑制凋亡标志物cleaved caspase3和cleaved PARP及凋亡因子TRAIL的表达（P<0.05）。5-HDF灌胃给药7 d，可提高H1N1流感病毒感染导致的小鼠体质量降低，降低因感染H1N1流感病毒而异常升高的肺指数，并减轻其肺组织病变程度（P<0.05）。结论 本研究推测5-HDF具有一定的抗小鼠H1N1流感病毒感染作用，可能通过增加SLC7A11和GPX4的表达并抑制phospho-NF-κB p65和phospho-p38 MAPK的活化，降低cleaved caspase3和cleaved PARP的表达，来减弱流感病毒H1N1感染A549细胞所引起的铁死亡、炎症反应和细胞凋亡。
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  外源性瘦素通过上调星形胶质细胞GLT-1和GLAST的表达减轻小鼠脑缺血再灌注引起的谷氨酸兴奋毒性损伤

  陈洁, 刘晨旭, 王春, 李丽, 陶伟婷, 徐婧茹, 唐红辉, 黄丽

  南方医科大学学报. 2024, 44(06): 1079-1087.

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  目的 探究外源性瘦素（Leptin）对小鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用及其内在机制。方法 将100只C57BL/6小鼠随机分为5组：假手术（Sham）组、脑缺血/再灌注模型组（I/R组）、瘦素低剂量组（Leptin-L组，0.5 mg/kg）、瘦素中剂量组（LeptinM组，1 mg/kg）和瘦素高剂量组（Leptin-H组，2 mg/kg）,20只/组。采用改良线栓法复制小鼠局灶性脑缺血/再灌注模型，缺血1.5 h再灌注24 h后进行神经功能评分评估神经功能缺损程度，TTC染色测定脑梗死面积，HE染色观察皮层脑组织病理变化，退化神经元染色观察皮层神经元变性损伤程度，免疫组织化学染色测定皮层脑组织胶原酸性纤维蛋白的表达和形态变化，Western blot测定皮层脑组织胶原酸性纤维蛋白蛋白表达。在此基础上，另将45只C57BL/6小鼠随机分为Sham组、I/R组和Leptin组（1 mg/kg）,15只/组。谷氨酸检测试剂盒检测皮层脑组织谷氨酸含量，免疫组织化学染色测定皮层谷氨酸-天冬氨酸转运体（GLAST）和谷氨酸转运体1(GLT-1)表达，Western blotting测定GLAST、GLT-1蛋白表达。结果 与I/R组比较，瘦素明显降低小鼠神经功能缺损评分（P<0.0001），缩小脑梗死面积（P<0.001），减轻皮层脑组织病理损伤程度，降低皮层神经元损伤程度（P<0.0001），维持星形胶质细胞正常形态及降低星形胶质细胞的过度增生和表达（P<0.01），使GLT-1、GLAST表达上调（P<0.01、P<0.05），脑组织谷氨酸含量降低（P<0.01）。结论 外源性瘦素对小鼠脑缺血再灌注损伤具有明显的神经保护作用，其机制可能与调节星形胶质细胞过度增生和上调GLT-1、GLAST的表达从而降低谷氨酸的兴奋毒性损伤有关。
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  川芎增强替莫唑胺对小鼠脑转移黑色素瘤脑的抑制作用

  赵倩, 张振, 周星琦, 荣翔宇, 刘雪柔, 赵新丽, 王豪杰, 庞金龙, 李姗姗, 李娴

  南方医科大学学报. 2024, 44(06): 1088-1097.

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  目的 探讨引经药川芎对黑色素瘤B16F10脑转移的影响。方法 超声下左心室内注射黑色素瘤B16F10建立C57BL/6J鼠脑转移瘤动物模型，通过小动物活体成像系统监测颅内荧光信号大小，当荧光信号强于5×10～6光子/s时，将小鼠按照体质量随机分为2组。对照组：每日灌胃生理盐水；川芎组：每日灌胃给药，川芎饮片水提物以生理盐水溶解，浓度为1 mg/g。与对照组（生理盐水组）相比，考察川芎（1 mg/g）对黑色素瘤B16F10脑转移的影响。通过动物行为学立柱和粘签实验观察川芎对荷瘤小鼠的神经保护作用，以免疫荧光法观察川芎对血脑屏障完整性相关蛋白（ZO-1、Claudin-5、Occludin、P-gp、 TNF-α、AQP4和PDGFRβ）、对神经元细胞增殖和凋亡的作用以及对小胶质细胞凋亡和活化的作用。通过小动物活体成像监测小鼠脑部荧光信号强度，考察川芎联合化疗药替莫唑胺对B16F10脑转移瘤的疗效。结果 与对照组比较，川芎组小鼠脑转移瘤无明显进展，体质量下降减慢，血脑屏障相关指标ZO-1、Claudin-5、Occludin、P-gp、TNF-α、AQP4和PDGFRβ受体蛋白水平下降（P<0.05）。动物行为学实验表明，川芎组小鼠木棍停留时间更长（P<0.05），取下粘签时间更短（P<0.05），免疫荧光结果显示脑部神经元细胞增殖增多（P<0.05），凋亡减少（P<0.05），小胶质细胞凋亡减少（P<0.05）。与对照组相比，川芎组小鼠脑转移瘤微环境中CD86、CD206、IL-4、IL-10水平升高（P<0.05）,CD163、IL-1β水平降低（P<0.05）。川芎（1 mg/g）联合替莫唑胺（25 mg/kg）组脑部荧光信号显著低于替莫唑胺单药组。结论 川芎作为引经药在开放血脑屏障的同时并未促进黑色素瘤脑转移，且与替莫唑胺联用能增强替莫唑胺对脑转移黑色素瘤B16F10的治疗效果。
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  类风湿关节炎的潜在生物标志物及其免疫调控机制：基于GEO数据库

  陈莉莉, 吴天宇, 张铭, 丁子夏, 张妍, 杨依清, 郑佳倩, 张小楠

  南方医科大学学报. 2024, 44(06): 1098-1108.

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  目的 探讨类风湿关节炎（RA）的潜在发病机制，挖掘可以作为RA早期诊断的生物标志物，并探究其可能的免疫调控机制。方法 依托GEO数据库多个基因组数据，利用limma包、RRA方法、批次矫正方法与clusterProfiler包筛选差异表达基因并预测其作用功能；通过STRING在线数据库得到蛋白质互作网络，利用Cytoscape3.8.0软件与GeneMANIA数据库筛选差异表达关键基因并预测其互作机制；构建ROC工作曲线验证关键基因诊断模型的信效度，并通过机器学习方法筛选疾病特征免疫细胞；使用corrplot包分析特征免疫细胞与疾病关键基因的相关性；使用GSEA富集方法探究关键基因生物学功能和相关性；通过构建胶原诱导性关节炎（CIA）大鼠模型探究具有较高诊断价值的差异基因在RA滑膜组织中的表达情况。结果 得到与RA密切相关核心关键基因9个，分别为：CD3G、CD8A、SYK、LCK、IL2RG、STAT1、CCR5、ITGB2、ITGAL，富集分析结果表明差异基因可能主要通过细胞因子相关通路调控滑膜炎症；ROC工作曲线分析表明9个核心基因的预测模型信效度较高，其中STAT1预测模型的AUC值最高（0.909）；相关性分析结果显示，CD3G、ITGAL、LCK、CD8A和STAT1等5个核心基因与疾病特征免疫细胞相关性较强，其中STAT1与M1型巨噬细胞的相关性联系最强（R=0.68,P<0.001）;CIA大鼠膝关节的HE、番红-O固绿染色结果表明关节炎大鼠造模成功且药物治疗有效，免疫荧光结果表明STAT1和磷酸化的STAT1在CIA大鼠踝关节滑膜组织中表达高于正常组和治疗组；免疫印迹实验结果表明，STAT1蛋白表达量在滑膜成纤维细胞的细胞核（P=0.0002）与细胞质（P<0.0001）中存在差异，且经过治疗，细胞核内p-STAT1与STAT1的蛋白表达量显著降低（P<0.0001）。结论 CD3G、CD8A、SYK、LCK、IL2RG、STAT1、CCR5、ITGB2与ITGAL等9个基因可作为RA的早期诊断生物标志物，CD3G/CD8A/LCK-γδ T细胞、ITGAL-Tfh细胞、STAT1-M1型巨噬细胞等基因-免疫细胞途径可能与RA的发生发展密切相关。
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  澳洲茄碱通过调控Bcl-2/Bax/caspase-3信号通路促进非小细胞肺癌发生凋亡

  陈桂玲, 廖晓凤, 孙鹏涛, 岑欢, 舒盛春, 李碧晶, 黎金华

  南方医科大学学报. 2024, 44(06): 1109-1116.

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  目的 探讨龙葵活性成分澳洲茄碱对非小细胞肺癌细胞PC9增殖、凋亡的影响。方法 体外培养PC9细胞，设对照组（0μmol/L）及澳洲茄碱不同剂量组（0、2、5、10、15、20、25μmol/L）,CCK-8试剂盒检测澳洲茄碱对PC9细胞的增殖抑制作用；TMRE检测线粒膜电位；caspase3/7活性试剂盒联合GreenNuc?Caspase-3/Annexin V-mCherry染色检测caspase-3活性；Annexin V-FITC/PI双染法检测细胞凋亡率；给药处理或者使用PTEN抑制剂后，Western blot检测细胞中相关蛋白的表达量。结果 与对照组相比，经澳洲茄碱干预24、48、72 h后，PC9细胞的活力均明显降低（P<0.05）；经澳洲茄碱干预24 h后，细胞线粒体膜电位明显降低，而细胞凋亡比例明显升高（P<0.05）;caspase-3/7活力、活细胞Caspase-3活性及cleaved caspase-3蛋白表达均显著升高（P<0.01）;PI3K和Akt磷酸化水平降低（P<0.05）；而PTEN、Bax蛋白表达上调（P<0.05）；抗凋亡蛋白Bcl-2蛋白的表达下调（P<0.05）。结论 澳洲茄碱可通过调控Bcl-2/Bax/caspase-3通路及其上游蛋白活性而抑制PC9细胞增殖，促进其凋亡。
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  CDHR2过表达通过抑制PI3K/Akt通路抑制乳腺癌细胞增殖

  房锦存, 刘立威, 林俊豪, 陈逢生

  南方医科大学学报. 2024, 44(06): 1117-1125.

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  目的 研究CDHR2通过PI3K/Akt信号通路抑制乳腺癌细胞生长和细胞周期的作用机制。方法 利用生物信息学分析CDHR2在乳腺癌中的表达及生存预后情况，并利用免疫组化验证，采用qRT-PCR、Western blot检测5株乳腺癌细胞株与正常乳腺上皮细胞中CDHR2的表达，并分析CDHR2的表达情况。筛选出CDHR2表达量低的乳腺癌细胞系MDA-MB-231及MCF7进行质粒转染过表达CDHR2，分为NC组（空白质粒对照）和CDHR2组（CDHR2质粒过表达组）。利用CCK-8增殖实验、EdU增殖实验及细胞周期实验探究CDHR2对乳腺癌细胞生长和细胞周期的影响，通过Western blotting检测CDHR2过表达对PI3K/Akt信号通路和周期通路蛋白表达的影响。结果 生物信息学分析显示在乳腺癌及癌旁中CDHR2表达量均较低且两者间差异无统计学意义（P>0.05），但高表达CDHR2乳腺癌患者预后更好（P<0.05）。免疫组化、qRT-PCR及Western blot实验提示，CDHR2在乳腺癌组织及乳腺癌细胞中表达均显著下调（P<0.01）,CDHR2可以抑制乳腺癌细胞增殖及阻滞乳腺癌细胞的细胞周期（P<0.01）,CDHR2能够抑制PI3K和Akt磷酸化蛋白表达、抑制周期蛋白Cyclin D1的表达。结论 过表达CDHR2可能通过PI3K/Akt信号通路抑制乳腺细胞生长及阻滞乳腺癌细胞的细胞周期。
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  重组日本血吸虫半胱氨酸蛋白酶抑制剂对急性肝损伤小鼠的保护作用及机制

  鲁玲君, 杨小迪, 张华平, 梁媛, 石秀兰, 周鑫

  南方医科大学学报. 2024, 44(06): 1126-1134.

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  目的 探讨重组日本血吸虫半胱氨酸蛋白酶抑制剂对LPS/D-GalN诱导的急性肝损伤小鼠的保护作用及机制。方法 将72只雄性C57BL/6J小鼠（6～8周龄）随机分为正常对照组、LPS/D-GaIN模型组、LPS/D-GaIN+rSj-Cys治疗组和rSj-Cys对照组（n=18）。LPS/D-GaIN组和LPS/D-GaIN+rSj-Cys组小鼠均腹腔注射LPS(10μg/kg)和D-GaIN(700 mg/kg)造模；造模后30 min,LPS/D-GaIN+rSj-Cys组及rSj-Cys对照组小鼠均腹腔注射rSj-Cys(1.25 mg/kg)，正常对照组小鼠注射等体积PBS。造模6 h后，每组随机挑选8只小鼠处死，收集小鼠血清及肝组织，进行后续检测，每组剩余10只分别在3、6、12、24 h观察其生存情况，并计算生存率。检测血清丙氨酸转移酶（ALT）、天冬氨酸转移酶（AST）水平，苏木精-伊红（HE）染色观察各组小鼠肝脏组织病理形态，采用ELISA检测小鼠血清炎性因子肿瘤坏死因子（TNF-α）和白细胞介素（IL-6）表达，采用免疫组化法检测肝组织巨噬细胞表面标记物CD68表达水平，采用免疫组化和免疫印迹法检测肝组织Bax、Bcl-2蛋白水平，采用TUNEL检测肝细胞凋亡情况，采用免疫印迹法检测肝组织内质网应激相关蛋白表达水平。结果 模型组小鼠12 h生存率为30%,rSj-Cys治疗组小鼠12 h生存率为80%。模型组小鼠24 h生存率为10%,rSj-Cys治疗组小鼠24 h生存率为60%；与正常对照组相比，LPS/D-GaIN模型组小鼠血清中AST、ALT、IL-6、TNF-α含量均显著上升（P<0.01），病理结构损伤严重，肝脏巨噬细胞标志物CD68表达明显增强（P<0.01），促凋亡蛋白Bax表达显著增加（P<0.01），抗凋亡蛋白Bcl-2表达显著降低（P<0.01），肝细胞凋亡水平显著增加，肝组织内质网应激相关信号通路GRP78、CHOP、NF-κB p-p65的蛋白表达水平显著上调（P<0.05或P<0.01）；而LPS/D-GaIN+rSj-Cys治疗组小鼠转氨酶AST、ALT和炎症因子IL-6、TNF-α水平显著下降（P<0.01），肝脏病理损伤程度减轻，肝脏巨噬细胞标志物CD68表达明显降低（P<0.01）,Bax表达显著降低（P<0.01）,Bcl-2表达显著增强（P<0.01），肝组织内质网应激相关信号通路GRP78、CHOP、NF-κB p-p65的蛋白表达水平下调（P<0.05或P<0.01）;rSj-Cys对照组与正常对照组相比，各指标无统计学差异（P>0.05）。结论 rSj-Cys通过抑制内质网应激，减轻炎症和肝细胞凋亡缓解LPS/D-GalN引起的小鼠急性肝损伤。
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  右美托咪定通过激活Nrf2/HO-1/GPX4通路抑制肾小管上皮细胞的铁死亡

  张方圆, 刘刚

  南方医科大学学报. 2024, 44(06): 1135-1140.

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  目的 探讨右美托咪定（DEX）对Erastin诱导的人肾小管上皮细胞（HK-2）铁死亡的保护作用及其机制。方法 构建Erastin诱导的HK-2细胞铁死亡模型。将HK-2细胞分为对照组、Erastin模型组、Erastin+2.5μmol/L DEX组、Erastin+5μmol/L DEX组、Erastin+10μmol/L DEX组，采用CCK-8法检测细胞的存活率。将HK-2细胞分为对照组、Erastin模型组、Erastin+10μmol/L DEX组、Erastin+10μmol/L DEX+ML385(Nrf2抑制剂)组。采用CCK-8法检测细胞的存活率；使用细胞亚铁比色法测试盒检测细胞内Fe2+水平的变化；应用流式细胞术检测细胞内活性氧（ROS）的含量；使用丙二醛（MDA）和还原型谷胱甘肽（GSH）试剂盒检测细胞中MDA及GSH含量；Western blotting检测细胞中核因子E2相关因子2(Nrf2)、血红素加氧酶-1(HO-1)、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)蛋白的表达。结果 与对照组相比，Erastin组的细胞存活率显著被抑制（P<0.001），同时细胞中GSH含量降低（P<0.001）,Fe2+、ROS以及MDA含量升高（P<0.001）；与Erastin组相比，Erastin+10μmol/L DEX组的细胞存活率明显升高（P<0.001）,10μmol/L DEX显著升高细胞中GSH含量（P<0.001），显著降低Fe2+、ROS以及MDA含量（P<0.001），并且显著上调细胞中Nrf2、HO-1和GPX4蛋白的表达（P<0.001）。使用ML385后，Nrf2/HO-1/GPX4通路被抑制（P<0.001），细胞存活率降低（P<0.001）,GSH含量降低（P<0.001），而Fe2+、ROS以及MDA含量升高（P<0.05）。结论 DEX对Erastin诱导的HK-2细胞铁死亡具有保护作用，其机制可能是通过激活Nrf2/HO-1/GPX4通路实现抗氧化应激从而抑制铁死亡。
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  慢性心力衰竭合并肺部感染患者院内死亡风险预测：基于可解释性机器学习方法

  申采玉, 王帅, 周锐盈, 汪雨贺, 高琴, 陈兴智, 杨枢

  南方医科大学学报. 2024, 44(06): 1141-1148.

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  目的 使用可解释性机器学习方法预测慢性心力衰竭（CHF）合并肺部感染患者的院内死亡风险。方法 回顾性分析MIMIC-IV数据库中诊断为CHF合并肺部感染的1415例患者病历信息。按病原体种类将患者划分为合并细菌性肺炎（841例）、合并非细菌性肺炎（574例）两个亚组，采用Kaplan-Meier生存曲线描述不同亚组的死亡风险差异。基于单因素分析和LASSO回归筛选特征。分别构建LR、AdaBoost、XGBoost、LightGBM模型，通过准确性、精确度、F1值、AUC等指标比较模型性能，使用eICU-CRD数据库进行外部验证。应用SHAP算法对XGBoost模型进行解释性分析。结果 内部测试集中XGBoost模型预测CHF合并肺部感染患者院内死亡风险的准确性高于其他模型。外部测试集显示，合并细菌性肺炎、合并非细菌性肺炎两亚组中XGBoost模型的AUC值分别为0.691(95%CI:0.654～0.720)、0.725(95%CI:0.577～0.782)。相较于其他模型，XGBoost模型表现出了更好的预测能力和稳定性。结论 在预测CHF合并肺部感染患者的院内死亡风险方面，XGBoost模型的综合表现优于其他3种模型。SHAP算法为模型提供了明确解释，有助于临床医生进行决策。
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  UBE2T通过调节性T细胞诱导肝细胞癌的放疗抵抗

  何欣容, 熊斯丽, 朱真如, 孙景苑, 曹传辉, 王惠

  南方医科大学学报. 2024, 44(06): 1149-1158.

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  目的 探索泛素结合酶2T（UBE2T）对肝细胞癌放疗敏感性的影响及机制。方法 采用空白对照载体或过表达UBE2T慢病毒载体转染小鼠Hepa1-6肝癌细胞建立对照组（LV-Control）和过表达组（LV-UBE2T）,qPCR以及Western blotting检测上述细胞UBE2T表达情况；对两组细胞进行射线照射（IR）处理，克隆形成实验检测UBE2T过表达对Hepa1-6肝癌细胞放疗敏感性影响；分别在裸鼠和C57BL/6小鼠皮下注射上述细胞建立肝癌皮下荷瘤小鼠模型，对皮下瘤予IR处理，建立LV-Control组、LVControl+IR组、LV-UBE2T组和LV-UBE2T+IR组，5～6只/组，观察皮下瘤生长速度及体积。通过CIBERSORT算法分析肝癌免疫细胞浸润情况与UBE2T表达量的关系。流式细胞术检测上述4组小鼠的肝癌中CD4⁺T细胞以及调节性T细胞（Tregs）浸润情况。比色法测定细胞培养上清液中葡萄糖及乳酸的含量；癌症和肿瘤基因图谱（TCGA）的公共数据分析肝癌UBE2T表达量与糖酵解水平和Tregs浸润关系。Western blotting检测UBE2T表达与糖酵解相关蛋白HK1、LDHA表达相关关系。体外共培养模型联合流式细胞术以及qPCR验证UBE2T过表达肝癌与Tregs关系。结果 qPCR、Western blotting结果显示过表达组中UBE2T表达显著升高（P<0.0001）。克隆形成实验、裸鼠肝癌皮下瘤实验显示UBE2T过表达导致肝细胞癌放疗抵抗（P<0.05）,UBE2T导致的放疗抵抗在C57BL/6小鼠肝癌皮下瘤模型上更显著（P<0.01）。CIBERSORT分析提示UBE2T高表达组肝癌中树突状细胞（P<0.01）、滤泡辅助性T细胞（P<0.001）、M2型巨噬细胞（P<0.01）、单核细胞（P<0.05）、总体淋巴细胞（P<0.05）以及Tregs（P<0.0001）浸润比例上调。流式细胞术显示过表达UBE2T小鼠肝癌免疫微环境中Tregs数量上调（P<0.05）,IR导致UBE2T组CD4⁺T细胞以及Tregs浸润增加（P<0.01或P<0.001）。与对照组细胞培养上清液相比，过表达UBE2T组的培养上清液葡萄糖浓度降低（P<0.05），乳酸浓度上调（P<0.01）。GSEA分析提示UBE2T高表达肝癌与糖酵解水平（P<0.001）、Tregs浸润水平呈正相关（P<0.001）。Western blotting显示糖酵解相关蛋白HK1、LDHA表达水平与UBE2T表达水平相关。体外共培养模型显示UBE2T过表达肝癌使Tregs细胞内乳酸含量上调（P<0.001），增殖能力增加（P<0.05）以及免疫抑制功能上调（Il-10,P<0.05;TGF-β,P<0.001）。结论 UBE2T介导的肝癌细胞放疗抵抗可能与肝癌细胞糖酵解水平提高介导的免疫微环境中Tregs富集相关。
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  基于YTHDF2介导凋亡相关因子降解途径研究牙龈卟啉单胞菌协助食管癌免疫逃逸

  杨泽, 张秀森, 张旭东, 柳颖, 张嘉诚, 原翔

  南方医科大学学报. 2024, 44(06): 1159-1165.

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  目的 探讨牙龈卟啉单胞菌（Pg）感染食管癌细胞后对YTHDF2及凋亡相关因子（Fas）的影响，阐明其促进免疫逃逸可能的调控机制。方法 运用免疫组织化学法及Western blot法检测Pg感染食管癌与YTHDF2及Fas表达变化；运用免疫共沉淀验证YTHDF2和Fas蛋白间的相互作用；将体外培养的Pg感染后的KYSE150细胞通过慢病毒转染分为对照组（转染si-NC）和实验组（转染si-YTHDF2）,Western blotting检测两组细胞中YTHDF2、组织蛋白酶B(CTSB)及Fas、FasL蛋白的表达水平；对Pg感染的KYSE150细胞用组织蛋白酶抑制剂（E64）进行处理，Western blotting分别检测抑制剂处理前后YTHDF2、CTSB、Fas及FasL蛋白的表达变化情况；Pg感染前后及E64处理的KYSE150细胞与人外周血单个核细胞（PBMC）共培养，运用流式细胞术检测T细胞相关效应分子的表达情况。结果 免疫组化法及Western blotting结果显示，Pg感染后的组织或细胞中YTHDF2的表达增强，而Fas表达减弱（P<0.001）；免疫共沉淀结果显示，YTHDF2和Fas之间可直接相互作用；Western blotting结果显示，si-YTHDF2组细胞中CTSB表达量减低，而Fas及FasL的表达量高于si-NC组（P<0.001）；用E64处理细胞后，CTSB表达减弱，YTHDF2表达无影响，而Fas及FasL的表达增强；流式细胞术结果显示，与PBMC共培养的细胞中，GranzymeB及Ki67表达由强到弱分别为Pg阴性、Pg阳性+E64、Pg阳性，而PD-1表达情况相反（P<0.001）。结论 Pg感染依赖YTHDF2调节Fas的表达，协助食管癌免疫逃逸，从而促进食管癌发生发展，表明YTHDF2可能是一个新的调控食管癌免疫逃逸的关键分子。
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  睡眠质量低下与创伤患者创伤后应激障碍的发生相关

  袁萍, 胡秀莉, 漆国佳, 代秀, 褚相远, 陈卫航, 石修权

  南方医科大学学报. 2024, 44(06): 1166-1172.

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  目的 阐明创伤患者睡眠质量及创伤后应激障碍（PTSD）临床流行病学特征，系统分析睡眠质量对创伤住院患者PTSD发生的作用，为PTSD患者的临床早期识别提供参考。方法 收集256例于2021年10月～2022年11月在遵义市4所综合医院招募创伤住院患者，226例完成PTSD调查评估。采用PSQI量表结合智能手环睡眠监测评估患者创伤前后睡眠质量；采用PCL-C量表随访测评PTSD发生情况。结果 创伤患者1个月后PTSD检出率为19.47%,3个月后PTSD检出率为17.61%。在睡眠质量方面，PTSD患者创伤前PSQI量表评分显著增高（P<0.001），其中患者PTSD发生前睡眠异常检出率为72.73%。在创伤后（入院7 d内）睡眠质量监测方面，PTSD患者评分降低，夜间清醒次数增多（P<0.05）。在创伤1个月与3个月后睡眠质量方面，PTSD患者PSQI量表评分均高于非PTSD人群（P<0.05）。结论 创伤患者中创伤前睡眠质量差者更容易发生PTSD。
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  miR-224-5p调控PI3K/Akt/FoxO1轴抑制氧化应激减轻缺氧/复氧诱导的心肌细胞损伤

  梁国新, 唐红悦, 郭畅, 张明明

  南方医科大学学报. 2024, 44(06): 1173-1181.

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  目的 探究miRNA-224-5p在缺氧/复氧（H/R）诱导心肌细胞损伤中的作用机制。方法 收集160例急性心肌梗死（AMI）患者和80例健康体检者（HC）的血浆检测miRNA-224-5p及生化指标。H9c2细胞分为对照组（Control）、H/R组、H/R+miR-224-5pNC组、H/R+miR-224-5p mimics组。噻唑蓝（MTT）检测细胞活力；试剂盒检测丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶2(SOD2)和乳酸脱氢酶（LDH）；双荧光素酶报告基因实验验证miR-224-5p与PTEN的靶向关系；生物信息学方法对靶基因的潜在机制进行分析；qRT-PCR检测miRNA-224-5p mRNA表达；Western blotting检测PTEN、Bcl-2、Bax、Cleaved caspase-3、SOD2、p-PI3K/PI3K、p-Akt/Ak及p-FoxO1/FoxO1蛋白水平；流式细胞术检测细胞凋亡率。结果 与HC组相比，AMI组的血糖、 C反应蛋白、CK、CK-MB和cTnI水平均显著高于对照组（P<0.05）。AMI组和H/R组miR-224-5p的表达低于对照组（P<0.05）；心肌细胞活力呈缺氧/复氧时间依赖性减少；PTEN是miR-224-5p的靶基因；PI3K/Akt通路是最显著富集的通路；与Control组相比，H/R组SOD2的活性降低，LDH的活性和MDA的含量均上升，细胞凋亡率上升（P<0.05），细胞中p-PI3K、p-Akt、p-FoxO1、SOD2和Bcl-2蛋白表达水平均降低，PTEN、Bax和Cleaved caspase-3蛋白表达均升高（P<0.05）；与H/R组比较，H/R+miR-224-5p mimics组SOD2的活性显著上升，LDH、MDA的水平和细胞凋亡率均显著降低（P<0.05），细胞中p-PI3K、p-Akt、p-FoxO1、SOD2和Bcl-2的表达均上调，PTEN、Bax和Cleaved caspase3蛋白表达水平均降低（P<0.05）。结论 miR-224-5p过表达通过PI3K/Akt/FoxO1轴上调抗氧化基因SOD2的表达，缓解H/R诱导的H9c2细胞的氧化应激，减少细胞凋亡。
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  基于含治愈患者生存数据的Cox-TEL方法性能的模拟研究

  邹碧清, 徐利珊, 李柯柯, 安胜利

  南方医科大学学报. 2024, 44(06): 1182-1187.

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  目的 探究针对长期生存数据的Cox比例风险模型的Taylor拓展调整（Cox-TEL）方法在含治愈患者的生存数据下的适用条件与适用范围。方法 基于Weibull分布模拟生存数据方法，模拟生成不同治愈率、删失率和治愈率差值的生存数据。然后基于Cox-TEL方法进行分析，获得Ⅰ类错误和检验效能对其表现性能进行评价。结果 针对模型的未治愈部分，Cox-TEL方法的Ⅰ类错误略高于0.05，其检验效能在样本量较大、治愈率差值较大时较为理想。针对治愈部分，Cox-TEL方法的Ⅰ类错误能够较好的控制在0.05左右，且在大多数情况下都能保持较高的检验效能。结论 Cox-TEL方法在多数情况下，比如样本量较大、删失率较低、组间治愈率差值较大时，能有效分析未治愈患者数据，得到较可靠的风险比HR值；在不同的样本量、删失率和治愈率下，该方法都能较准确地估计出治愈患者两组治愈率差值。
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  基于改进可微分域转换的双域锥束计算机断层扫描重建网络用于锥角伪影校正

  彭声旺, 王永波, 边兆英, 马建华, 黄静

  南方医科大学学报. 2024, 44(06): 1188-1197.

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  目的 提出一种基于改进可微分域转换的双域锥束计算机断层扫描（CBCT）重建框架DualCBR-Net用于锥角伪影校正。方法 所提出的双域CBCT重建框架DualCBR-Net包含3个模块：投影域预处理、可微分域转换和图像后处理。投影域预处理模块首先对投影数据进行排方向扩充，使被扫描物体能够被X射线完全覆盖。可微分域转换模块引入重建和前投影算子去完成双域网络的前向和梯度回传过程，其中几何参数对应扩大的数据维度，扩大几何在网络前向过程中提供了重要先验信息，在反向过程中保证了回传梯度的精度，使得锥角区域的数据学习更为精准。图像域后处理模块对域转换后的图像进一步微调以去除残留伪影和噪声。结果 在Mayo公开的胸部数据集上进行的验证实验结果显示，本研究提出的DualCBR-Net在伪影去除和结构细节保持方面均优于其他竞争方法；定量上，这种DualCBR-Net方法在PSNR和SSIM上相对于最新方法分别提高了0.6479和0.0074。结论 本研究提出的基于改进可微分域转换的双域CBCT重建框架DualCBR-Net用于锥角伪影校正方法使有效联合训练CBCT双域网络成为可能，尤其是对于大锥角区域。。
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  基于深度模糊学习的牙科CBCT运动伪影校正算法

  林宗悦, 王永波, 边兆英, 马建华

  南方医科大学学报. 2024, 44(06): 1198-1208.

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  目的 针对牙科CBCT扫描中患者不自主运动导致的重建图像运动伪影问题，提出了一种基于深度模糊学习的牙科CBCT运动伪影校正算法（DMBL），以提升牙科CBCT的成像质量。方法 首先使用模糊编码模块提取运动退化特征，从而对运动导致的退化过程进行建模，然后将得到的运动退化特征输入伪影校正模块进行运动伪影去除。其中，伪影校正模块采用了图像模糊去除和图像模糊仿真的联合学习框架，可有效处理空间变化且随机的运动模式。为验证所提方法的有效性，本文分别在仿真运动数据集和临床数据集上进行对比实验。结果 仿真数据集实验结果表明，本文方法峰值信噪比提升了2.88%，结构相似性（SSIM）提升了0.89%，均方根误差（RMSE）减少了10.58%；临床数据集实验结果表明，本文方法取得了最高的专家主观图像质量评分4.417(5分制)，且与对比方法结果的评分具有显著性差异（P<0.001）。结论 本文提出的DMBL算法，通过构建深度模糊联合学习网络结构，能够有效地去除牙科CBCT图像中的运动伪影，实现高质量的图像恢复。
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  干性相关分子Nanog在食管鳞状细胞癌组织中高表达并促进食管鳞癌细胞的侵袭转移:基于激活TGF-β信号通路

  孙畅, 郑士耀, 李梅, 杨铭, 秦梦园, 徐媛, 梁伟华, 胡建明, 王良海, 李锋, 周虹, 杨兰

  南方医科大学学报. 2024, 44(06): 1209-1216.

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  目的 探讨食管鳞状细胞癌（鳞癌）中干性相关分子胚胎干细胞关键因子（Nanog）和侵袭迁移相关分子基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）蛋白的表达及其之间的调控关系。方法 运用免疫组织化学技术检测127例食管鳞癌组织和82例癌旁正常组织中Nanog和MMP-2/MMP-9蛋白的表达情况，分析Nanog和MMP-2/MMP-9蛋白的表达水平、相关性及与食管鳞癌患者的临床病理参数和预后之间的关系；采用GEO数据库分析Nanog等干性相关分子主要富集通路；应用TIMER在线网站分析食管癌中TβR1和MMP-2及MMP-9的相关性。在体外运用siRNA转染的方式将食管鳞癌细胞株分为正常对照组、Nanog低表达组，采用划痕实验分析其对食管鳞癌细胞迁移的影响，qRT-PCR及Western blotting检测两组之间TβR1、p-Smad2/3、MMP-2/MMP-9的表达情况。结果 Nanog和MMP-2/MMP-9蛋白在食管鳞癌组织中表达均上调（χ²=70.475,P<0.01；χ²=34.415,P<0.01；χ²=46.605,P<0.01），且呈正相关（r=0.205,P=0.045;r=0.307,P<0.001）。Nanog和MMP-2/MMP-9蛋白表达水平与食管鳞癌的浸润深度相关（χ²=23.9,P<0.01；χ²=6.029,P<0.05；χ²=11.89,P<0.05），有淋巴结转移的样本中，MMP-2/MMP-9蛋白表达水平高于无淋巴结转移的样本（χ²=10.08,P<0.01；χ²=5.731,P<0.05）。MMP-2/MMP-9蛋白表达与食管鳞癌患者的年龄、性别和肿瘤分化程度无相关性（P>0.05）。Kaplan-Meier生存分析显示，Nanog和MMP-2/MMP-9蛋白高表达组的食管鳞癌患者生存时间短于低表达组（P<0.001;P=0.004;P=0.017）；生物信息学分析显示，Nanog等干性相关分子主要富集在转化生长因子-β（TGF-β）信号通路，MMP-2/MMP-9与TβR1表达在食管癌中呈正相关关系。体外划痕实验结果显示，Nanog促进食管鳞癌细胞系的迁移；qRT-PCR及Western blotting结果显示，敲低Nanog后，TβR1、p-Smad2/3、MMP-2/MMP-9的表达水平明显降低。结论 Nanog和MMP-2/MMP-9蛋白在食管鳞癌患者组织中高表达且呈正相关，其与食管鳞癌患者的肿瘤浸润深度、淋巴结转移及预后密切相关，且Nanog通过TGF-β信号通路影响MMP-2/MMP-9蛋白的表达。