目的 通过酒精灌胃和高脂饮食诱导脂肪肝小鼠模型，观察小鼠肝脏表型和转录组学的改变，分析酒精、高脂饮食和联合饮食对肝脏的危害性。方法 实验小鼠分为对照组(PBS)、高脂饲喂组(高脂饲料)、酒精灌胃组(40%酒精)、联合饲喂组(酒精+高脂饲料)。HE染色观察各组小鼠肝脏组织病理形态。提取肝脏RNA进行转录组测序，并针对各组转录组学的变化进行分析，观察在单一风险因素作用下和双重风险因素作用下对肝脏的影响。构建基因表达调控网络锁定网络核心基因，并对其进行验证。结果 在病理层面，联合饲喂组肝脏相较于单一风险因素各组表现出更为严重的脂质累积和炎症。转录组学分析结果显示，联合饲喂组的基因表达相较于单纯的高脂饲喂组和酒精灌胃组表现出了更为明显的脂质累积通路的活跃和恶化倾向。对单风险因素和双重风险因素的差异表达基因取交集，筛选出了导致脂肪肝肝损伤的主要风险基因。功能分析结果显示高脂饮酒小鼠肝脏的基因表达变化不仅包括脂肪代谢异常，同时也和药物的不良代谢有关，最终导致肝脏炎症增加。通过网络分析可以确定Acacb,Cyp2b10和Cd36可能是高脂饮群体肝脏基因表达变化的主要靶点。结论 饮酒和高脂饮食对肝脏的影响虽然都和脂肪累积引起脂肪肝相关，但并不完全一样，高脂饮食人群饮酒会对肝脏产生更严重的影响。然而关于高脂饮食和饮酒对肝脏的具体作用机制有待于进一步深入探索。