2024年, 第34卷, 第06期　
刊出日期：2025-03-21

  

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  含吡唑甲酰胺结构的硫醇类HDAC6抑制剂的设计、合成及神经保护作用研究

  秦汉, 罗美迪, 王思远, 赵临襄, 闻家辰, 刘丹

  中国药物化学杂志. 2024, 34(06): 421-433. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.06.001

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  目的 设计并合成一系列含吡唑甲酰胺结构骨架的硫醇类化合物，以期获得高活性和高选择性的HDAC6抑制剂。方法 以前期合成的硫醇类HDAC抑制剂B-4和E-15k为结构基础，运用计算机辅助药物设计方法，将先导化合物中苯环与吡唑环通过脂肪碳链相连，构建体积增大的三环结构以配适HDAC6蛋白活性口袋，并在此结构基础上引入不同取代基合成一系列含吡唑甲酰胺结构的新型HDAC6抑制剂，对所合成的目标化合物进行体外靶点抑制活性评价和神经细胞保护作用评价。结果与结论 共合成了14个未见文献报道的化合物，其结构均经质谱、核磁共振谱确证。实验结果表明，化合物17a～17c对HDAC6表现出强效的抑制作用和选择性。同时，化合物17b表现出一定的体外神经细胞保护作用。
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  含三氮唑吲哚类ATX/FXR双重调节剂的设计合成及生物活性初步评价

  姜语宸, 郭梦娆, 孙艺铭, 高毓誉, 马跃, 刘燊, 类红瑞, 翟鑫

  中国药物化学杂志. 2024, 34(06): 434-443. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.06.002

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  目的 设计并合成结构新颖的含1,2,3-三氮唑片段的吲哚类化合物，并评价其对ATX酶抑制活性及FXR激动效应。方法 以ATX抑制剂LHR-144为先导化合物，整合FXR激动剂TERN-101结构中1-甲基吲哚片段，设计含1,2,3-三氮唑片段的吲哚类化合物；以5-硝基吲哚为起始原料，经甲基化、傅克酰基化、还原、叠氮化、1,3-偶极环加成、氯代、N-烃化、水解和Curtius重排9步反应得到目标化合物C1～C7;以1-(1-甲基-5-（4-氯甲基-1H-1,2,3-三氮唑-1-基）-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙基-1-酮（6）为原料，经N-烃化、水解、酯化、Curtius重排和水解反应得到目标化合物C8～C12。结果与结论 合成了12个未见文献报道的含三氮唑吲哚类化合物，其结构经MS和NMR谱确证；大部分化合物显示出较强的ATX抑制活性和初步的FXR激动活性，其中化合物C8活性最为突出，其对ATX抑制活性的IC₅₀值为1.32 nmol·L^-1,对FXR激动活性的EC₅₀值为0.67μmol·L^-1,具有进一步研究的价值。
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  Smo抑制剂SY-1257的合成工艺研究

  秦望智, 赵珊, 王涛, 顾佳星, 王雪娜, 闻家辰, 赵临襄

  中国药物化学杂志. 2024, 34(06): 444-450. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.06.003

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  目的 优化Smo抑制剂SY-1257的合成工艺。方法 以（S）-（+）-1,2-异亚丙基甘油（1）为起始原料，经亲核取代、水解、缩酮反应得到中间体[（2S,4S）-2-（2,4-二氯苯基）-2-甲基-1,3-二氧环戊基]-4-甲基对甲苯磺酸酯（4）;以对溴苯酚为起始原料，经加成、Buchwald-Hartwig偶联、脱保护得到3-（4-羟基苯基）-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯（SY-4）;中间体4与SY-4经亲核取代、脱保护得到目标化合物SY-1257。结果与结论目标化合物SY-1257结构经ESI-MS、¹H-NMR和¹³C-NMR谱确证，总收率为11.1%（以化合物1计）,纯度为98.2%（HPLC）。该路线反应条件温和，起始原料廉价易得，为SY-1257的大量制备提供了研究基础和实验依据。
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  托吡司他的合成工艺研究

  葛宫慧, 郭帅, 张旭, 张廷剑, 孟繁浩

  中国药物化学杂志. 2024, 34(06): 451-454. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.06.004

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  目的 优化托吡司他的合成工艺。方法 以2-氯异烟酸（2）为起始原料，经氯代、醇解、肼解反应得到2-氯异烟肼（5）;以4-氰基吡啶（6）为起始原料，在甲醇钠催化下与甲醇反应生成异烟亚氨酸甲酯（7）;化合物5和7经环合、氰基化反应制得托吡司他。结果与结论目标产物结构经¹H-NMR,¹³C-NMR和ESI-MS谱确证，总收率为52.3%（以2-氯异烟酸计）,纯度为99.95%（HPLC法）。该合成方法原料价廉易得、成本低、操作简便、选择性好、工艺稳定，有利于工业化生产。
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  质子泵抑制剂泮托拉唑杂质的合成

  张彪, 李雪, 高艺, 邬淋, 刘晓平, 胡春

  中国药物化学杂志. 2024, 34(06): 455-459. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.06.005

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  目的 合成泮托拉唑杂质，为其质量控制提供标准对照品。方法 以5-(二氟甲氧基)-2-巯基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐为原料，经缩合、氧化等反应合成泮托拉唑杂质。结果 依据化合物基团反应性的差异，采取不同合成方法制备了4种泮托拉唑杂质，分别为化合物1(泮托拉唑硫醚)、化合物2(泮托拉唑砜)、化合物3(泮托拉唑砜-N-氧化物)和化合物4(泮托拉唑-N-氧化物),其化学结构均经红外光谱、质谱和核磁共振氢谱确证。结论 制备的4种泮托拉唑杂质可作为泮托拉唑质量控制的标准对照品，其合成反应条件温和、原料易得、操作简单、收率高、纯度高。
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  U69593关键中间体1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯的合成

  郑卫, 胡涛

  中国药物化学杂志. 2024, 34(06): 460-465. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.06.006

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  目的 对制备U69593的关键中间体1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯(1)的合成方法进行改进。方法 以1,4-丁二醇为原料，经单羟基保护、氧化、酰胺化、烯烃复分解等8步反应合成中间体1。结果与结论本研究首次报道了通过烯烃复分解反应构建环内碳碳双键合成中间体1的一种新方法，中间体1的结构经MS和NMR谱确证。该合成方法收率高，每步收率高于85%,总收率为45.2%。该方法重现性好，原料廉价易得，反应条件温和，操作简便安全，具有很好的放大合成基础和应用价值。
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  碳酸酐酶Ⅱ小分子抑制剂的研究进展

  王艺潼, 秦宇晴, 李新玉, 侯状, 郭春

  中国药物化学杂志. 2024, 34(06): 466-480. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.06.007

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  碳酸酐酶Ⅱ是一种在生物体内广泛分布的含锌金属酶，主要功能为催化CO₂的可逆水合反应，参与人体的酸碱平衡以及青光眼、骨质疏松症等多种生理或病理过程。近年来设计合成了多种类型的小分子碳酸酐酶Ⅱ抑制剂，并有望开发出新型的抗青光眼药物。本文作者以碳酸酐酶Ⅱ的结构、功能以及抑制剂研究为重点，主要介绍近年来该领域研究的一些重要进展。
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  光控PROTAC研究进展

  肖文轩, 杨艳平, 于泽洋, 白俊

  中国药物化学杂志. 2024, 34(06): 481-491. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.06.008

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  蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)作为一种小分子工具，可以选择性地诱导目标蛋白质降解，被认为是控制细胞内蛋白质水平的有力工具。然而，PROTAC潜在的脱靶效应是阻碍其临床应用的主要因素之一。最近，已经有多个课题组将光作为额外刺激来控制诱导蛋白质降解。本文作者就光控PROTAC的设计原理和研究进展进行梳理总结，并讨论了光控降解蛋白质的不足与未来发展，以期为光控PROTAC进一步研究提供参考。
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  瑞卢戈利合成路线图解

  李振, 赵国权, 徐峰

  中国药物化学杂志. 2024, 34(06): 492-497. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.06.009

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  <正>瑞卢戈利（relugolix, TAK-385）中文化学名称为N-(4-{1-[（2,6-二氟苯基）甲基]-5-二甲基氨基甲基-3-（6-甲氧基哒嗪-3-基）-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}苯基)-N′-甲氧基脲，英文化学名称为N-(4-{1-[（2,6-difluo-rophenyl）methyl]-5-[（dimethylamino）methyl]-3-（6-methoxypyridazin-3-yl）-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl}phenyl)-N′-methoxyurea, 分子式为C₂₉H₂₇F₂N₇O₅S,相对分子量为623.63,CAS登记号为737789-87-6。瑞卢戈利是由日本武田制药公司研制的一种口服的促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂，其通过阻断内源性GnRH与GnRH受体的结合，从而抑制黄体生成素和卵泡刺激素等促性腺激素的合成及释放。瑞卢戈利于2019年1月在日本获批上市，商品名为Relumina^[1],用于治疗子宫肌瘤；2020年12月在美国获批上市，商品名为Orgovyx^[2],用于治疗晚期前列腺癌；2021年5月，其复方制剂（40 mg瑞卢戈利、1.0 mg雌二醇、0.5 mg醋酸炔诺酮）在美国获批上市，商品名为Myfembree^[3],用于治疗子宫肌瘤。
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  赵临襄教授和上海药物所团队合作发现抗新冠病毒PL蛋白酶的小分子抑制剂

  中国药物化学杂志. 2024, 34(06): 497.

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  <正>近日，药学权威期刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》(IF=14.7)在线发表了沈阳药科大学赵临襄教授、中国科学院上海药物研究所周宇研究员、李佳研究员、郑杰研究员和武汉病毒所张磊砢研究员团队在新型冠状病毒药物研发方面的重要进展。在该研究中，合作团队以前期高通量筛选发现的苗头化合物A0为基础，采用基于结构的药物设计策略，经过系统的结构优化，发现了多个结构新颖、强效的PLpro小分子抑制剂，
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  奎扎替尼

  庄鈞宁, 陈国良

  中国药物化学杂志. 2024, 34(06): 498. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.06.010

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  <正>奎扎替尼（quizartinib）是由Daiichi Sankyo公司研发的第二代Ⅱ型Fms样酪氨酸激酶3（Fms-like tyrosine kinase,FLT3）抑制剂,于2023年7月20日经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市,商品名为Vanflyta,用于新诊断的具有FLT3-ITD突变的成人急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia,AML）患者的治疗。奎扎替尼为口服片剂,有两种规格:17.7mg或26.5mg^[1]。
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  洛替拉纳

  许梦迪, 董金华

  中国药物化学杂志. 2024, 34(06): 499. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.06.011

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  <正>洛替拉纳（lotilaner）是由美国Tarsus公司研发的一种γ-氨基丁酸（GABA）门控氯离子通道抑制剂,于2023年7月25日经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市,商品名为Xdemvy,用于治疗蠕形螨性睑缘炎^[1]。洛替拉纳是FDA批准的唯一一种直接靶向睑缘炎根源——蠕形螨的治疗药物。
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  舒拉诺龙

  孙晨露, 胡春

  中国药物化学杂志. 2024, 34(06): 500. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.06.012

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  <正>舒拉诺龙（zuranolone）由Biogen和Sage Therapeutics公司联合研发,于2023年8月4日经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市,商品名为Zurzuvae,用于治疗成人产后抑郁症（postpartum depression）^[1]。舒拉诺龙为口服胶囊,有3种规格:20mg、25mg、30mg,推荐剂量为50mg,每晚口服一次,连续用药14d^[1]。