2024年, 第34卷, 第04期　
刊出日期：2024-08-25

  

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  4,6-双取代吡啶并[3,2-d]嘧啶类PIM/MNK双靶点抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

  邢坤, 臧洁, 李景欢, 穆志颖, 张澜馨, 赵临襄

  中国药物化学杂志. 2024, 34(04): 259-269. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.04.001

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  目的 设计并合成一类4,6-双取代吡啶并嘧啶类PIM/MNK双靶点抑制剂，并对其进行抗肿瘤活性研究。方法 以21o为先导化合物，通过计算机分子对接技术，设计一类4,6-双取代吡啶并嘧啶类化合物。以4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶为原料，经亲核取代、Suzuki偶联反应等得到目标化合物10a～10n。此外，通过骨架跃迁策略，将酰胺键替换为刚性的异吲哚啉酮，进一步限定化合物构象，得到化合物11a～11g。采用MTT法测试目标化合物对人结直肠癌细胞HCT-116和人前列腺癌细胞PC-3的抗增殖活性。采用HTRF法测试目标化合物对PIM和MNK激酶的抑制活性。结果 部分化合物表现出较强的PIM/MNK激酶抑制活性和抗肿瘤细胞增殖活性，其中化合物11f与先导化合物21o和阳性对照SGI-1776活性相当。结论 本研究发现了基于4,6-双取代吡啶并[3,2-d]嘧啶结构的PIM/MNK双靶点抑制剂11f,其表现出较优的激酶抑制活性以及抗肿瘤细胞增殖活性，值得进一步研究。
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  3,6-双取代咪唑并[1,2-a]嘧啶类MNK小分子抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

  李景欢, 邢坤, 赵临襄

  中国药物化学杂志. 2024, 34(04): 270-281. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.04.002

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  目的 设计并合成3,6-双取代咪唑并[1,2-a]嘧啶类MNK抑制剂，并对其进行抗肿瘤活性研究。方法 以5-溴嘧啶-2-胺为起始原料，通过环合反应得到关键中间体6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶，随后通过Suzuki偶联、碘代、酰胺化等反应得到目标化合物8a～8x。采用HTRF法，以CGP57380为阳性对照，测试目标化合物在浓度为1μmol·L^-1时对MNK的抑制活性。采用MTT法，以CGP57380为阳性对照，测试目标化合物对人结肠癌细胞HCT-116的抗增殖活性。结果 设计合成24个未见文献报道的化合物，其结构均经¹H-NMR、¹³C-NMR、LC-MS确证。酶活性测试结果表明大部分化合物对MNK的抑制作用较弱，抑制率小于20%。细胞活性测试结果表明化合物8h、8o、8r、8u和8w对HCT-116细胞表现出中等强度的抗增殖作用，GI₅₀值在10μmol·L^-1左右，优于阳性对照CGP57380。结论 初步研究了3,6-双取代咪唑并[1,2-a]嘧啶母核在MNK抑制剂中的应用，为进一步开发该类MNK抑制剂奠定了一定基础。
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  芳基甲酰胺类Bax激动剂的设计、合成与活性研究

  侯伶慧, 张真玮, 黄敏, 赵临襄

  中国药物化学杂志. 2024, 34(04): 282-293. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.04.003

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  目的 设计合成一类芳基甲酰胺类衍生物，以期发现在多种实体瘤细胞中有效且活性相对于BTSA1显著提高的Bax激动剂。方法 以通过虚拟筛选发现的BMC233为先导化合物，经过优化设计合成18个芳基甲酰胺类化合物C1～C18。以4-氨甲基苯甲酸甲酯为起始原料，与不同羧酸依次发生缩合、水解反应得到4-取代苯甲酸中间体，再与经亲核取代反应制得的苯磺酰胺中间体发生缩合反应得到化合物C1～C8;以4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯为起始原料，依次发生亲核取代、Suzuki偶联、水解反应，最后与不同的胺发生缩合反应得到化合物C9～C18。对目标化合物进行分子水平和细胞水平活性测试。结果与结论设计并合成18个未见文献报道的芳基甲酰胺类化合物，其结构经¹H-NMR、¹³C-NMR和HR-ESI-MS确证。其中化合物C13对Bcl-2/Bcl-X_L/Mcl-1无抑制活性，对多种实体瘤细胞有较高的抗增殖活性并优于阳性对照BTSA1。
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  三尖杉酯碱衍生物的设计、合成与活性研究

  时旭, 赵常旭, 张振, 李颖, 陈国良

  中国药物化学杂志. 2024, 34(04): 294-302. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.04.004

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  目的 设计合成三尖杉酯碱衍生物并评价其对HL-60细胞的抗增殖活性。方法 以三尖杉碱为起始原料，经亲核取代、还原、Mitsunobu等反应合成目标化合物LY-1～LY-15。采用台盼蓝染色法测试目标化合物对HL-60细胞的抗增殖活性。结果与结论共合成15个未见文献报道的三尖杉酯碱衍生物，其结构均经ESI-MS、¹H-NMR谱确证。活性测试结果表明三尖杉酯碱类化合物对HL-60细胞的抗增殖作用较强，其中化合物LY-1活性最强，IC₅₀值为3.54μmol·L^-1,值得进一步研究。
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  2,4-二芳氨基嘧啶类化合物的合成及抗肿瘤活性研究

  于晓英, 珊娜瓦尔·热合买提江, 董秋男, 夏明钰, 张美慧, 董金华

  中国药物化学杂志. 2024, 34(04): 303-310. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.04.005

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  目的 设计合成2,4-二芳氨基嘧啶类化合物并进行体外抗肿瘤活性筛选。方法 以邻苯二胺和取代嘧啶为起始原料，经6步反应合成2,4-二芳氨基嘧啶类化合物。采用MTT法对所合成化合物进行体外抗肿瘤活性测试。结果 合成了15个未见文献报道的2,4-二芳氨基嘧啶类化合物，结构均经¹H-NMR、ESI-MS谱确证。活性测试结果显示大部分化合物对A549细胞的抑制活性高于或相当于阳性对照奥希替尼。结论 在2,4-二芳氨基嘧啶结构的嘧啶环5位上引入卤素有利于提高化合物的抗肿瘤细胞增殖活性。
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  雷西莫特的合成工艺研究

  刘福勤, 徐华伸, 韩超, 陈国良

  中国药物化学杂志. 2024, 34(04): 311-318. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.04.006

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  目的 优化雷西莫特的合成工艺。方法 以邻硝基苯甲酸为原料，经还原、缩合、脱水环合、氯代、取代、还原、酰胺化、取代、脱水环合、N-氧代、氨化共10步反应得到目标化合物雷西莫特。结果与结论目标化合物结构经ESI-MS、¹H-NMR和¹³C-NMR谱确证，总收率为28.6%（以邻硝基苯甲酸计）,纯度达99.82%（HPLC法）。该工艺原料廉价易得、条件温和、操作简单、适合放大生产。
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  莫洛替尼合成工艺研究

  王存, 赵冠一, 许梦迪, 张美慧, 董金华

  中国药物化学杂志. 2024, 34(04): 319-323. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.04.007

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  目的 优化莫洛替尼的合成工艺。方法 以对氟硝基苯为起始原料，经亲核取代和还原反应得到4-吗啉基苯胺(3);以4-乙酰基苯甲酸甲酯为起始原料，经缩合、亲核取代、分子内环合和水解反应得到关键中间体4-(2-羟基嘧啶-4-基)苯甲酸(6),6经氯代、亲核取代反应得到中间体N-(氰基甲基)-4-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲酰胺(8);中间体3与8经偶联反应得到莫洛替尼。结果与结论目标产物结构经核磁共振谱和质谱确证，总收率为42.9%(以4-乙酰基苯甲酸甲酯计),纯度为99.58%。该路线原料易得，生产成本低，反应条件温和，中间体易分离纯化，无需使用柱色谱，更适合大规模生产。
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  正电子显像剂2-[¹⁸F]F-A-85380的制备工艺优化研究

  张大龙, 张廷剑, 孟繁浩

  中国药物化学杂志. 2024, 34(04): 324-328. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.04.008

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  目的 优化正电子显像剂2-[¹⁸F]F-A-85380的制备工艺，采用雄性SD大鼠进行脑Micro-PET静态显像。方法 以{3-[（2S）-N-（叔丁氧羰基）氮杂环丁烷-2-基]甲氧基吡啶-2-基}三甲基铵三氟甲磺酸盐为起始原料，与[K/222]⁺¹⁸F^-经亲核取代反应合成中间体3,3经固相萃取技术提纯后由盐酸水解制得目标化合物。结果与结论目标化合物未经衰减矫正的放射化学收率为34%,产品的放射化学纯度大于95%,该方法具有利用设备少、操作简单、用时短等优势。大鼠Micro-PET显像显示此方法制备的显像剂特异性好，体内结合稳定性高，适合医疗机构制备以供临床使用。
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  赵临襄教授和上海药物所团队合作发现抗新冠病毒PL蛋白酶的小分子抑制剂

  中国药物化学杂志. 2024, 34(04): 328-328.

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  <正>近日，药学权威期刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》（IF=14.7）在线发表了沈阳药科大学赵临襄教授、中国科学院上海药物研究所周宇研究员、李佳研究员、郑杰研究员和武汉病毒所张磊砢研究员团队在新型冠状病毒药物研发方面的重要进展。在该研究中，合作团队以前期高通量筛选发现的苗头化合物A0为基础，采用基于结构的药物设计策略，经过系统的结构优化，发现了多个结构新颖、强效的PLpro小分子抑制剂，其中多个化合物对PLpro的IC₅₀<100nmol·L^-1，并在细胞水平测试中呈现出良好的抗SARS-CoV-2活性，且可剂量依赖性地抑制PLpro去泛素化和去ISGylation作用，恢复下游IFN-β的表达，有望增强宿主的抗病毒先天免疫反应。进一步通过分子对接、氢氘交换质谱（HDX-MS）和点突变等技术探究了化合物的作用位点和作用机制，为靶向PLpro的新型候选药物发现奠定了良好的基础。
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  热休克蛋白70抑制剂的研究进展

  张晓焜, 刘磊, 刘凯明, 李灵君, 袁静

  中国药物化学杂志. 2024, 34(04): 329-338. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.04.009

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  热休克蛋白70(HSP70)广泛分布于细胞中，在应激状态下促进蛋白质的折叠和成熟。近年来，研究发现HSP70在多种恶性肿瘤细胞中高表达，并具有抑制细胞凋亡和干扰肿瘤免疫等功能，其可能成为肿瘤治疗的潜在靶点。本文作者对HSP70结构、作用机制以及当前抗肿瘤的HSP70小分子抑制剂研究进展进行综述，并讨论目前研究面临的问题与挑战，以期为后续HSP70抑制剂的开发提供参考。