目的 探究VANGL2磷酸化修饰在非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系A549增殖中的功能及临床意义。方法 通过Kaplan-Meier Plotter数据库分析VANGL2表达与预后的相关性；采用RT-qPCR检测肿瘤组织、癌旁组织及细胞系中mRNA的表达水平；构建VANGL2蛋白S84A磷酸化位点突变体，结合克隆形成实验、免疫荧光检测VANGL2亚细胞定位、免疫印迹检测蛋白稳定性分析其生物学功能；利用抑制剂D4476及siRNA敲减验证CK1δ对VANGL2磷酸化的调控作用。结果 临床数据分析显示VANGL2高表达与NSCLC患者不良预后显著相关（风险比HR=1.31,P=0.000 47）,肿瘤组织VANGL2的mRNA水平较癌旁升高4.5倍（P=0.002 1）;NSCLC细胞中其mRNA水平均高于正常支气管上皮细胞；敲减VANGL2使A549细胞克隆形成数减少；S84A突变导致VANGL2蛋白半衰期从7 h缩短至3 h（P<0.000 1）,荧光强度下降51.5%（P<0.000 1）,细胞的克隆形成能力下降；CK1δ特异性介导S84磷酸化，其抑制剂D4476处理使pVANGL2-S79/S82/S84表达量下降58%（P<0.05）,VANGL2荧光强度下降71.8%（P<0.000 1）;敲减CK1δ使A549细胞克隆形成减少。结论 CK1δ通过磷酸化VANGL2^S84位点维持其蛋白稳定性及膜定位，进而促进NSCLC细胞增殖，该调控轴可能成为肺癌治疗的潜在靶点。