2024年, 第34卷, 第01期　
刊出日期：2024-02-25

  

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  基于福井函数计算方法的Fries重排反应机理研究

  李振礼, 张瑞文, 沈嘉佳, 刘洋, 杨华丽, 程卯生

  中国药物化学杂志. 2024, 34(01): 1-6. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.01.001

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  目的 利用福井函数计算方法对反应位点进行预测，探究喹啉类化合物N3苯环上Fries重排反应的机理。方法 针对分子间重排和分子内重排两种反应机理，分别进行反应底物的福井函数计算，并通过合成实验进行验证。结果与结论在喹啉类化合物N3的Fries重排反应中，以分子内重排解释其反应机理更为合理。
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  PARP1受体的结构模拟与作用方式研究

  孙熙哲, 任乐, 胡百淳, 仲烨, 刘洋

  中国药物化学杂志. 2024, 34(01): 7-19. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.01.002

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  目的 通过多种分子模拟研究方法，探究PARP1受体的结构及其作用方式，为设计PARP1抑制剂提供理论指导。方法 基于PARP1受体的晶体结构，结合分子动力学模拟、动态互相关联矩阵及丙氨酸扫描等方法分析受体-配体作用方式，总结关键氨基酸信息，构建药效团模型，揭示PARP1抑制剂的构效关系。结果与结论 PARP1活性结构域的氨基酸高度保守，包括Gly202、Tyr228、Tyr235、Ser243和Tyr246,活性化合物的药效团特征包括一个芳香环、一个氢键受体、一个氢键供体和两个疏水基团，这些PARP1靶点的关键氨基酸和活性化合物的药效团特征可为发现新型PARP1抑制剂提供参考。
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  Hederacolchiside A1衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

  孙子含, 仲烨, 程卯生, 刘洋

  中国药物化学杂志. 2024, 34(01): 20-30. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.01.003

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  目的 设计并合成哌嗪酰化和哌嗪磺酰化hederacolchiside A1衍生物，测试其对肿瘤细胞的抗增殖活性。方法 采用半合成策略，在hederacolchiside A1的C-28位上引入磺酰化或甲酰化的哌嗪基团，同时在磺酰基和甲酰基上引入空间位阻大的芳香基团进行进一步结构修饰，得到两个系列的目标化合物（4a～4k和5a～5k）。以苯甲酰化和乙酰化的hederacolchiside A1为起始原料，经亲电取代、亲核取代反应得到含哌嗪基团的关键中间体，该中间体与含不同取代基的苯磺酰氯进行缩合反应得到目标化合物4a～4k;与含不同取代基的苯甲酰氯进行缩合反应得到目标化合物5a～5k。采用MTT法评价目标化合物的体外抗肿瘤活性。结果与结论设计并合成了22个未见文献报道的新化合物，其结构均经ESI-MS、¹H-NMR、¹³C-NMR谱确证。体外抗肿瘤活性测试结果表明，化合物5e对MCF-7肿瘤细胞表现出较强的抗增殖活性，其IC₅₀值为（4.89±0.09）μmol·L^-1,优于阳性对照药hederacolchiside A1[IC₅₀=（19.36±0.48）μmol·L^-1]和5-氟尿嘧啶[IC₅₀=（26.14±1.76）μmol·L^-1],具有进一步研究的价值。
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  HSP90抑制剂的设计、合成及与氟康唑联合使用抗耐药真菌活性评价

  张国祺, 刘荣荣, 吴旭东, 张家琛, 高子翾, 孙逸祥, 赵冬梅

  中国药物化学杂志. 2024, 34(01): 31-41. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.01.004

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  目的 设计并合成一系列2-[(反式-4-羟基环己基)氨基]苯甲酰胺类HSP90抑制剂，测试其与氟康唑联合使用对耐药真菌的抑制活性。方法 以2-溴-4-氟苯腈为起始原料，经亲核取代、Buchwald-Hartwig偶联和氰基水解得到化合物A1～A7;以2-氟-4-(溴甲基)苯腈为起始原料，经亲电取代、亲核取代和氰基水解得到化合物A8和A9;以2-巯基苯并咪唑及其衍生物为起始原料，经Ullmann偶联、亲核取代、Buchwald-Hartwig偶联和氰基水解得到化合物A10～A16。采用二倍稀释法，以氟康唑与化合物SNX-2112联合使用为阳性对照，氟康唑单独使用为阴性对照，测定目标化合物对6种氟康唑耐药真菌(Strain 901、Strain 904、Strain 632、Strain 100、Strain 103和Strain 311)的抑制活性。结果与结论合成了16个2-[(反式-4-羟基环己基)氨基]苯甲酰胺类化合物，其结构均经核磁共振氢谱和质谱确证，体外抑菌活性测试结果表明，大多数目标化合物对测试耐药真菌均表现出不同程度的抑制作用，其中与氟康唑联合使用时目标化合物A11的抑菌活性略优于先导化合物SNX-2112。本研究对氟康唑与HSP90抑制剂联合使用的抗耐药真菌活性进行了初步探索，为后续更深入的研究提供了有价值的参考。
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  伏罗尼布的合成工艺研究

  修晓萌, 成钰龙, 刘洋, 杨华丽, 程卯生

  中国药物化学杂志. 2024, 34(01): 42-48. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.01.005

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  目的 优化多靶点激酶抑制剂伏罗尼布的合成工艺。方法 以{[（3S）-四氢-1H-吡咯-3-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯为起始原料，通过酰化、脱Boc保护基、酸胺缩合、Claisen-Schmidt共四步反应得到伏罗尼布。结果与结论目标化合物的结构经ESI-MS、¹H-NMR、¹³C-NMR谱确证，总收率为55.3%,纯度为99.01%（HPLC）。改进后的合成方法原料易得、操作简单、产物纯度高，适合大规模工业化生产。
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  盐酸决奈达隆的合成工艺研究

  石创业, 张瑞文, 崔宝刚, 潘莉, 程卯生

  中国药物化学杂志. 2024, 34(01): 49-54. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.01.006

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  目的 优化盐酸决奈达隆的合成工艺。方法 以5-硝基水杨醛为起始原料，经醚化、水解、环合、傅克酰化、脱甲基反应得到关键中间体2-丁基-3-（4-羟基苯甲酰基）-5-硝基苯并呋喃，再经醚化、还原、甲磺酰化和成盐反应得到目标化合物盐酸决奈达隆。结果与结论目标化合物及关键中间体的结构均经¹H-NMR谱确证，目标化合物总收率为44.7%,纯度为99.9%,产品质量符合《欧洲药典》标准。优化后的工艺简化了实验操作，产品质量易于控制，更有利于实现工业化生产。
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  天然产物3-O-(4′-O-acetyl)-α-L-arabinopyranosyloleanolic acid的合成

  丁绍越, 焉玉超, 张连哲, 刘洋

  中国药物化学杂志. 2024, 34(01): 55-60. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.01.007

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  目的 研究具有天然抗肿瘤活性的齐墩果酸皂苷类化合物3-O-(4′-O-acetyl)-α-L-arabinopyranosylolea-nolic acid的化学合成方法。方法 先合成齐墩果酸苄酯和全苯甲酰化保护的阿拉伯糖三氯乙酰亚胺酯，将上述两个片段经糖苷化反应并脱去苯甲酰基，再经适宜的保护基策略、乙酰化反应、脱去苄基保护基得到目标化合物。结果与结论成功合成了目标化合物，并开发了一种较高收率的选择性合成乙酰化阿拉伯糖4位羟基的方法，为合成具有类似结构片段的化合物提供了新的思路。
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  新型泛JAK抑制剂HS-10360的合成工艺研究

  刘乐鹏, 李广猛, 陈玉龙, 陈士肖, 刘德福, 戚郜飞, 吴成军, 孙铁民

  中国药物化学杂志. 2024, 34(01): 61-66. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.01.008

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  目的 设计并优化泛JAK抑制剂HS-10360的合成工艺。方法 以2,4-二氯噻吩[2,3-d]嘧啶为原料，依次与3-氨基-5-甲基-1H-吡唑和外向-3-氨基-9-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷发生取代反应，再与Boc-肌氨酸缩合、脱除保护基，得到1-{(1R,3S,5S)-3-({4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基}氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基}-2-(甲基氨基)乙-1-酮(HS-10360)。结果与结论优化后的工艺路线短、反应条件温和，总收率为21.5%,终产品纯度为99.8%(HPLC法)。经过中试及cGMP规模生产验证，本工艺稳定性好、产品质量高，适合工业化生产。
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  新型IDO1抑制剂HS-10319的合成工艺研究

  孙平, 游军辉, 韦唯, 吴成军, 孙铁民

  中国药物化学杂志. 2024, 34(01): 67-74. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.01.009

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  目的 优化新型IDO1抑制剂HS-10319的合成工艺。方法 以丙二腈为起始原料，经硝化、重排、肟化、脱水缩合、重氮化反应得到4-氨基-N′-羟基-1,2,5-噁二唑-3-亚甲酰氯（4）;另以二甲基二硫醚为起始原料，经氧化反应后与二丙酮-D-葡萄糖在碱性条件下反应得到高立体选择性的S构型甲基亚砜化合物（7）,7经取代、胺化反应后与中间体4发生取代反应，然后经重排、重氮化、取代、环合、缩合和水解反应得到目标化合物HS-10319。结果与结论目标化合物及其关键中间体的结构经¹H-NMR、¹³C-NMR和MS谱确证，总收率为8.06%（以丙二腈计）,纯度为98.9%（HPLC法）。优化后的工艺参数设置合理、工艺稳定性好、产品质量稳定且易于控制，适合工业化生产。
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  分子内环化反应合成二苯并磺内酰胺类化合物的研究进展

  梁玲玲, 李铭飞, 刘古月, 郝飞跃

  中国药物化学杂志. 2024, 34(01): 75-80. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.01.010

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  二苯并磺内酰胺类化合物具有重要的生物学活性，在药物化学领域具有广阔的应用前景，开发简单、高效构建二苯并磺内酰胺结构骨架的方法具有重要的意义。在已报道的合成方法中，通过分子内环化反应构建二苯并磺内酰胺结构骨架的合成策略因操作简单、合成效率高，具有较高的实际应用价值。本文作者对近年来文献报道的通过分子内环化反应构建二苯并磺内酰胺结构骨架的合成方法进行分类和概述，以期为二苯并磺内酰胺类化合物的设计与合成提供借鉴及参考。