目的 探究大麻二酚（CBD）对多重脑震荡后神经元内质网应激及其介导的神经元凋亡的作用。方法 将SD大鼠分为假手术组（sham组）、多重脑震荡组（MCC组）、多重脑震荡溶剂组（MCC+TW组，1%tween20）、低剂量CBD-10组（10 mg/kg）和高剂量CBD-40组（40 mg/kg），用金属单摆打击装置制成大鼠MCC模型，给药各组于造模成功后连续腹腔给药2周。采用qRTPCR、Western blotting和免疫荧光染色检测大鼠脑组织中PERK、eIF2α、ATF4、CHOP、TRIB3、p-AKT、Pro-caspase-3的表达变化。通过网络药理学筛选CBD治疗创伤性脑损伤的核心靶点，经Autodock可视化分析CBD与内质网应激和凋亡相关因子的分子对接情况。结果 MCC后大脑皮质内质网应激因子PERK、eIF2α、CHOP mRNA表达水平升高（P<0.05）。MCC组大脑皮质中PERK、eIF2α、ATF4、CHOP、TRIB3、p-AKT、Pro-caspase-3蛋白表达水平较sham组升高（P<0.05）;CBD治疗后，p-AKT表达水平进一步升高（P<0.05），而其余因子表达水平均降低（P<0.05），且CBD-40组降低更显著。网络药理学分析显示，CBD治疗TBI的核心靶点与内质网应激和脑损伤因子存在蛋白互作关系；分子对接显示CBD，与多个内质网应激和凋亡因子具有较高的结合能。结论 大鼠多重脑震荡诱发神经元内质网应激和细胞凋亡，CBD可通过抑制内质网应激和抗凋亡发挥神经保护作用，且高剂量CBD的保护作用更明显。