目的 探讨基于胰岛素抵抗IRS-1/PI3K/GLUT4信号通路观察胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)对2型糖尿病(T2DM)大鼠的保护作用。方法 选取32只雄性SD大鼠，采用高糖高脂饮食联合链脲佐菌素(STZ,35 mg/kg)建立T2DM大鼠模型，造模1周后，随机分为模型组、阳性组(罗格列酮)、GLP-1RA低及高剂量组，每组8只，并以8只正常饮食并注射生理盐水的SD大鼠作为对照组。观察各组大鼠体重、摄食量及饮水量的变化。大鼠于造模后第5周处死，取肝脏组织，血糖仪检测空腹血糖(FBG);全自动生化分析仪检测总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)水平；苏木精-伊红(HE)染色观察肝脏病理学变化；正糖钳实验检测胰岛素敏感性；Western blot检测肝脏胰岛素受体底物-1(IRS-1)、磷脂酰肌醇(-3)激酶p85亚基(PI3Kp85)、蛋白激酶B(AKT)、磷酸化蛋白激酶B (p-AKT)以及葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的表达。结果 模型组大鼠体重明显下降，阳性组和GLP-1RA各组于造模成功第2周给药后体重上升；模型组大鼠血糖、TC、TG、LDL-C、AST、ALT含量高于对照组，HDL-C、胰岛素敏感性、IRS-1、PI3Kp85、p-AKT和GLUT4表达水平低于对照组；阳性组和GLP-1RA各组血糖、TC、TG、LDL-C、AST、ALT含量低于模型组，HDL-C、胰岛素敏感性、IRS-1、PI3Kp85、p-AKT和GLUT4表达水平高于模型组。结论 GLP-1RA可通过促进IRS-1/PI3K/GLUT4信号通路的活性来保护T2DM大鼠。