2025年, 第35卷, 第03期　
刊出日期：2025-03-25

  

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  苯并咪唑衍生物的设计、合成及体外抗肿瘤活性研究

  陈俊杰, 王伟旭, 张伟怡, 姚军, 马成

  中国药物化学杂志. 2025, 35(03): 167-179. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2025.03.001

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  目的 设计并合成新型苯并咪唑衍生物，并对其体外抗肿瘤活性进行评价。方法 以5-氯-2-硝基苯胺为原料，经碘代、亲核取代、Heck偶联和缩合反应得到目标化合物。采用噻唑蓝（MTT）法评价目标化合物对肺癌A549、肝癌HepG-2和宫颈癌Ca-Ski三种肿瘤细胞的增殖抑制活性以及对人正常肝组织LO-2细胞及肾上皮HEK-293T细胞的毒性，初选抗肿瘤活性较好的化合物；采用生物膜干涉技术分析优选化合物与组蛋白去乙酰化酶8（HDAC8）之间的亲和作用；采用分子对接探究优选化合物与HDAC8的分子对接模式；采用蛋白免疫印迹法研究优选化合物对HDAC8蛋白的抑制作用；采用酶抑制实验检测优选化合物对HDAC8的抑制作用；采用血浆稳定性实验考察优选化合物的稳定性。结果与结论合成了10个全新的苯并咪唑衍生物，其结构均经ESI-HRMS、¹H-NMR和¹³C-NMR谱确证。抗肿瘤活性和细胞毒性实验筛选出对肝癌HepG-2细胞抑制活性较好的化合物14b,其IC₅₀值为（2.68±0.68）μmol·L^-1;生物膜干涉技术分析结果显示，化合物14b与HDAC8的亲和力常数为8.31×10^-6 mol·L^-1,表明其与HDAC8有较强的亲和能力；分子对接结合模式分析显示，化合物14b中异羟肟酸基团与HDAC8蛋白（PDB ID:6HQY）关键氨基酸His142形成氢键作用，并与锌离子螯合；蛋白免疫印迹实验结果显示，化合物14b在8μmol·L^-1浓度时能有效抑制HDAC8蛋白的表达；酶抑制实验结果显示，化合物14b对HDAC8的IC₅₀值为0.75μmol·L^-1,表明其对HDAC8有一定的抑制作用；SD大鼠血浆稳定性实验结果显示，化合物14b半衰期为1 h,表明其在大鼠血浆中的稳定性有待提高。化合物14b可能通过与HDAC8结合从而发挥抗肝癌细胞增殖作用，具有进一步研究的价值。
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  可逆钾竞争性酸阻滞剂的设计、合成及抗胃溃疡活性研究

  万顺, 刘军华, 余黄合, 肖文喜, 谢丽芳, 程雪清, 李斌, 王炜

  中国药物化学杂志. 2025, 35(03): 180-195. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2025.03.002

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  目的 设计、合成一系列钾竞争性酸阻滞剂，测试其体外生物活性并进行体内药效评价及药物代谢动力学评价。方法 以伏诺拉生为先导化合物，通过骨架变化和生物电子等排等方法设计并合成新型钾竞争性酸阻滞剂，通过测定目标化合物对兔胃黏膜微粒体中H⁺/K⁺-ATP酶的抑制作用来评价体外抗酸活性，采用大鼠幽门结扎急性胃溃疡模型评价体内药效，经大鼠灌胃给药评价体内药物代谢动力学性质。结果与结论共合成21个新化合物，结构均经ESI-MS﹑¹H-NMR谱确证。体外活性筛选结果表明，设计并合成的化合物对H⁺/K⁺-ATP酶均具有一定的抑制活性，其中7a和9g体外抑制活性(IC₅₀值分别为37.2、38.1 nmol·L^-1)均优于阳性对照药伏诺拉生(IC₅₀值为45.8 nmol·L^-1)。大鼠幽门结扎急性胃溃疡模型的药效研究结果显示，7a和9g均具有显著的抗胃溃疡作用，其中9g的抗胃溃疡效果（溃疡指数为4.50±4.00,溃疡抑制率为80.54%）优于阳性对照药伏诺拉生（溃疡指数为6.88±2.76,溃疡抑制率为70.27%）。大鼠灌胃给药的药物代谢动力学研究结果显示，7a和9g均具有良好的药物代谢动力学性质，其中化合物9g在血浆中游离碱的暴露量[（2 364.20±598.67） nmol·h·L^-1]与伏诺拉生[（1 369.47±529.84） nmol·h·L^-1]相比有显著提升，半衰期[（3.10±1.25） h]与伏诺拉生[（1.12±0.22） h]相比有显著延长。9g可作为优选化合物进行深入研究。
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  白三烯B4受体拮抗剂CP-105696的合成研究

  张家亮, 吴成军, 孙铁民

  中国药物化学杂志. 2025, 35(03): 196-202. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2025.03.003

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  目的 研究白三烯B4受体拮抗剂CP-105696的新合成方法。方法 以3-羟基苯乙酸为原料，经保护、脱保护、关环、加氢、重排和还原反应，得到非对映体的混合物，再经纯化、手性拆分和水解反应，得到目标化合物。结果与结论目标化合物的结构经手性超临界流体色谱（SFC）和¹H-NMR谱确证，总收率为0.88%,纯度为100%（HPLC法）。该路线操作简便、条件温和，可作为生产工艺研究的参考。
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  靶向SMARCA2/4的溴结构域小分子药物研究进展

  张家溢, 王心秀, 陈凯, 林斌, 许永

  中国药物化学杂志. 2025, 35(03): 203-214. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2025.03.004

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  SMARCA2和SMARCA4是SWI/SNF染色质重塑复合物上两个互斥的核心ATP酶催化亚基。研究发现超过20%的肿瘤与SWI/SNF染色质重塑复合物的突变相关，SMARCA4是SWI/SNF复合物中发生突变最常见的亚基。SMARCA2/4之间存在合成致死效应，因此靶向SMARCA2的药物可成为治疗SMARCA4突变肿瘤的一种有效策略。本文作者对当前抗肿瘤的SMARCA2/4小分子药物，包括小分子抑制剂及蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera, PROTAC)小分子降解剂的研究进展进行综述，以期为后续SMARCA2/4小分子药物研发提供新思路。
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  沈阳药科大学胡春教授课题组在新型抗流感药物研究领域取得新进展

  中国药物化学杂志. 2025, 35(03): 214.

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  <正>近日,药学领域权威期刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》(IF=14.8)在线发表了沈阳药科大学制药工程学院胡春教授课题组和香港中文大学邵鹏柱教授课题组在抗流感药物研究领域的最新成果,文章题目为“Design, synthesis and biological evaluation of a novel class of indazole-containing compounds with potent anti-influenza activities targeting the PA-PB1 interface”。
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  雄激素受体的蛋白降解靶向嵌合体药物研究进展

  张小柯, 唐海康, 杨雨薇, 徐文清, 周晓靓

  中国药物化学杂志. 2025, 35(03): 215-225. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2025.03.005

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  前列腺癌的发病率呈现增长态势，雄激素受体抑制剂作为前列腺癌治疗的重点药物被广泛研究。雄激素受体抑制剂包括一系列小分子抑制剂，但是存在选择性差和易耐药的问题。蛋白质降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera, PROTAC)作为一种新型靶向治疗方式成为靶向蛋白降解技术的研究热点。与传统的小分子抑制剂相比，PROTAC在药物的剂量、选择性和耐药性等方面具有潜在优势，目前已从基础研究走向临床试验。本文作者对基于雄激素受体的PROTAC的最新研究进展进行综述，分析其优势、设计要素以及目前面临的主要问题等，期望为其进一步开发应用提供有益参考。
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  具有重复单元特征的新型抗菌肽的研究进展

  娜黑芽

  中国药物化学杂志. 2025, 35(03): 226-241. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2025.03.006

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  抗菌肽因其作用机制独特，不易产生耐药性，有望成为替代传统抗生素的新型候选药物。天然抗菌肽在动物、植物和微生物等生物体内广泛存在，但因细胞选择性差、体内不稳定以及生产成本高等问题限制了其开发应用。从头设计具有重复单元的新型抗菌肽，与天然抗菌肽相比具有序列短、二级结构特征明显、抗菌活性高以及毒性低等优势，逐渐成为新型抗菌药物开发的热点。本文作者对抗菌肽的基本概念、结构类型和作用机制进行概括，对具备重复单元特征的新型抗菌肽的设计策略以及其在改善细胞毒性和蛋白酶稳定性等方面采取的修饰方法进行总结，以期为新型抗菌肽的设计与开发提供有价值的参考。
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  劳拉替尼合成路线图解

  杨慧媛, 蒋彧峰, 侯云雷, 赵燕芳

  中国药物化学杂志. 2025, 35(03): 242-245. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2025.03.007

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  <正>劳拉替尼（lorlatinib,1,图1）商品名为Lorbrena,中文化学名称为（10R）-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧-10,15,16,17-四氢-2H-4,8-（次甲基桥）吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈,英文化学名称为（10R）-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-4,8-（metheno）pyrazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile,分子式为C₂₁H₁₉FN₆O₂,相对分子质量为406.42,CAS登记号为1454846-35-5。
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  洛普替尼

  卢书雨, 赵冬梅

  中国药物化学杂志. 2025, 35(03): 246. https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2025.03.008

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  <正>洛普替尼（repotrectinib）是由Turning Point Therapeutics公司研发,于2023年11月15日经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市,商品名为Augtyro。洛普替尼是一种多靶点激酶抑制剂,可以靶向ROS1、TRK和ALK,适用于治疗局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）成人患者^[1]。