目的 基于特征筛选算法探索利用胸腔积液和血清中CEA、CA125、CA153和CA199四种肿瘤标志物的组合与筛选对鉴别良、恶性胸腔积液的诊断价值。方法 收集北京朝阳医院和武汉某医院收治的胸腔积液患者共452例，其中恶性胸腔积液患者143例、良性胸腔积液患者309例；取胸腔积液及配对血清标本，用化学发光法检测CEA、CA125、CA153和CA199浓度，辅以患者性别、年龄和医院所在城市三项人口学变量，首先应用独立性检验进行变量初筛，而后应用带惩罚项的逻辑回归和基于逻辑回归的模拟退火算法和遗传算法进行标志物筛选，根据受试者工作特征曲线下面积(area under the curve, AUC)和DeLong检验进行模型诊断效果的评估和比较。结果 特征筛选结果以及回归系数和SHAP(shapley additive explanations)值一致表明胸腔积液CA199、CA153联合血清CEA为最优肿瘤标志物组合；在测试数据集上，该指标组合达到最高诊断精度(AUC=0.923),显著高于最优单标志物模型(AUC=0.877,P<0.001)和全标志物模型(AUC=0.906,P=0.044),灵敏度和特异度分别达到0.811和0.939。结论 多项肿瘤标志物的联合应用相较单一标志物能够显著提升模型诊断精度，且合理的标志物筛选策略对提升诊断精度和简化模型有进一步帮助；本文推荐联合胸腔积液中CA199和CA153以及血清中CEA来建立诊断模型，并提供了该模型的列线图和实用化的网页计算器，为辅助临床诊断提供便利。