目的 探讨独活和牛膝治疗骨性关节炎(OA)的作用机制。方法 通过网络药理学获得了OA相关靶标，构建了中药—活性成分—蛋白网络、蛋白—蛋白互作网络和核心基因网络，并对筛选得到的核心基因进行京都基因和基因组百科全书(KEGG)功能分析。细胞实验采用白细胞介素-1β(IL-1β)诱导的OA细胞模型，采用CCK8检测药物对于细胞活力的影响，Western blot及RT-PCR检测通路蛋白及基因的表达。结果 独活—牛膝药对共得到14个活性化合物和35个潜在OA靶点，15个核心基因。其中血管内皮生长因子A (VEGFA)-肿瘤蛋白53(TP53)是独活—牛膝的网络和通路中的重要节点，也是可能是独活—牛膝治疗骨性关节炎的关键通路。另外，通过人类OA样本的转录组数据分析表明，VEGFA和TP53在OA患者软骨中显著降低，同时2个基因相关性显著。IL-1β诱导的OA细胞模型表明独活—牛膝可以显著激活VEGFA-TP53通路，同时显著降低MMP13基因和蛋白表达并上调collagenⅡ的基因和蛋白表达。结论 独活—牛膝可能主要通过上调VEGFA-TP53通路从而影响其他多条通路，降低了OA发展过程中的关键蛋白，从而发挥其抗OA的功效。