目的采用两样本孟德尔随机化研究（TSMR）探索脑源性神经营养因子（BDNF）与抑郁症的因果关系。方法利用旷场实验（OFT）和强迫游泳实验（FST）检测对照组、慢性温和不可预知性应激（CUMS）组小鼠的行为表现。利用免疫印迹检测小鼠海马区BDNF的蛋白表达量。从BDNF的全基因组关联研究中提取出与BDNF密切相关的单核苷酸多态性位点（SNP）作为工具变量,通过TSMR方法中的MR-Egger回归、加权中位数（WM¹）、权重模式（WM²）和逆方差加权（IVW）方法,评价BDNF与抑郁症之间的因果关系。结果 CUMS组小鼠在OFT中心区域的探索时间较对照组明显缩短（P<0.001）,在FST中的水面不动时间明显长于对照组（P<0.05）。CUMS组小鼠海马区BDNF蛋白表达量明显低于对照组。TSMR分析结果显示BDNF与抑郁症之间无因果关系（IVW:OR=1.007,95%CI=0.962～1.054,P=0.760;WM¹:OR=1.011,95%CI=0.985～1.038,P=0.411;WM²:OR=1.028,95%CI=0.996～1.026,P=0.173）。在IVW分析中,观察到3个SNP之间存在明显的异质性（Q=10.4972,P=0.005 2）。结论小鼠经CUMS处理后抑郁样行为指标增强,海马区域BDNF蛋白表达量下调,以SNP作为工具变量预测BDNF与抑郁症之间不存在因果关系。