目的:通过网络药理学、分子对接及细胞实验探讨酸枣仁-合欢花抗抑郁的作用机制。方法:用TCMSP、BATMAN-TCM、GeneCards和OMIM检索酸枣仁-合欢花抗抑郁的成分及靶点，Uniprot行标准化处理；venn2.1.0绘制韦恩图，Cytoscape 3.8.2和String构建蛋白互作(PPI)网络，筛选核心靶点；R语言行基因本体(GO)功能及京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析；AutoDock vina行分子对接验证。并通过细胞实验验证关键通路与靶点。结果:酸枣仁-合欢花的12个活性成分作用于109个抑郁症潜在靶点；GO和KEGG分析分别得到2439和163个条目，按度值大小及富集程度筛选出转录因子JUN(JUN)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(AKT1)、白细胞介素-6(IL-6)等核心靶点及晚期糖基化终末产物-受体(AGE-RAGE)通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)通路等。分子对接显示有效成分与核心靶点结合性良好。细胞实验表明，酸枣仁-合欢花低、中、高剂量含药血清均能减轻皮质酮(CORT)诱导的PC12细胞损伤，提高细胞活性、降低凋亡率，上调PI3K/AKT通路蛋白表达，降低内质网应激(ERS)相关凋亡蛋白表达，且以中、高剂量组改善更为显著(P<0.01)。结论:酸枣仁-合欢花的抗抑郁作用机制与激活PI3K/AKT信号通路，抑制细胞过度ERS,减少神经细胞凋亡相关。