目的：运用网络药理学方法探究咖啡酸苯乙酯（CAPE）治疗脊髓损伤（SCI）的主要机制并行实验验证。方法：通过SwissTargetPrediction、SEA、STITCH和TargetNet数据库获取CAPE的作用靶点，通过GeneCards、Malacards、DrugBank、CTD及TTD数据库获取SCI相关基因。使用STRING在线数据库获取交集基因的蛋白互作（PPI）网络并通过Cytoscape软件筛选核心靶点，R软件对交集基因进行GO分析及KEGG通路富集分析，并对富集结果进行可视化，AutoDock软件进行分子对接。将24只SD大鼠随机分为假手术组、模型组、CAPE低剂量组、CAPE高剂量组，每组6只。采用改良Allen法建立SCI大鼠模型，Basso Beattie Bresnahan(BBB)评分检测大鼠后肢运动功能，苏木精—伊红（HE）染色及尼氏染色观察脊髓组织结构及神经元，RT-qPCR法验证CAPE干预后大鼠脊髓组织核心靶点的表达。结果：共筛选出48个CAPE治疗SCI的预测作用靶点，EGFR、JUN、ESR1、MMP9、PTGS2为核心靶点。GO分析和KEGG分析显示，CAPE治疗SCI可能与雌激素、HIF-1、VEGF和IL-17等信号通路有关，分子对接表明CAPE与EGFR、JUN、ESR1、MMP9、PTGS2蛋白均有较好的结合性。动物实验结果表明，CAPE干预明显提高SCI大鼠BBB评分，减轻SCI大鼠脊髓组织的结构破坏以及神经元损伤。与模型组相比，CAPE低剂量组及高剂量组JUN、MMP9、PTGS2、EGFR m RNA表达水平降低，ESR1 mRNA表达水平升高（均P<0.05）。结论：CAPE可能通过下调EGFR、JUN、MMP9和PTGS2基因表达及上调ESR1基因表达，调控雌激素、HIF-1、VEGF和IL-17等信号通路发挥SCI后的神经保护作用。