目的：基于生物信息学、机器学习算法和实验验证揭示内质网应激（ERS）在慢性阻塞性肺疾病（COPD）中的核心基因。方法：从GEO数据库下载微阵列数据集GSE5058、GSE8545和GSE19407，以鉴定COPD吸烟者和非吸烟者气道上皮细胞之间的差异表达基因（DEGs），随后与ERS相关基因重叠后得到共有差异表达基因（ERs-DEGs）并进行富集分析。通过LASSO、SVM-RFE和RF 3种机器学习算法筛选ERS特征基因，并在GSE10006中验证和评估其诊断效能，随后进行免疫浸润分析、构建关键基因的lncRNA-miRNA-mRNA ceRNA网络和小鼠肺气肿模型肺组织mRNA表达量验证。结果：筛选出153个共有差异基因，其中74个基因表达上调，79个基因表达下调。GO和KEGG分析显示，ERs-DEGs主要富集于ERS反应、蛋白折叠及多个炎症信号通路，DO分析主要富集于肺血管闭塞性疾病、COPD等。免疫浸润分析提示，COPD样本与多种免疫细胞浸润高度相关。经机器学习算法最终共鉴定出4个特征基因（包括THBS1、BCL2、USP13和RNFT2），且在训练集和验证集中均显示出良好的诊断效能。同时，选择共表达的m RNA和miRNA构建mRNA-miRNA相互作用网络。RT-PCR结果显示，与空气组小鼠比较，香烟烟雾暴露诱导的肺气肿小鼠肺组织THBS1和RNFT2的mRNA表达水平升高，BCL2和USP13的mRNA表达水平下降（均P<0.05）。结论：THBS1、BCL2、USP13和RNFT2可能是COPD发病过程中ERS形成的核心基因，有望成为COPD免疫治疗的靶点。