目的：观察仙鹤草素抑制人胃癌HGC-27、MKN-45的作用机制。方法：将胃癌HGC-27、MKN-45细胞分为对照组、不同剂量仙鹤草素组、卡培他滨（阳性对照）组及仙鹤草素+NRF2激活剂（Bardoxolone）组。采用CCK-8法检测HGC-27、MKN-45细胞活力，划痕实验观察细胞迁移能力，流式细胞术检测细胞内活性氧（ROS）水平，酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测细胞丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH）、氧化型谷胱甘肽（GSSG）水平，western blotting法检测PI3K-AKT通路相关蛋白及抗铁死亡分子NRF2、Histone H3、HO-1、SLC7A11、GPX4表达。结果：与对照组相比，不同剂量仙鹤草素对HGC-27、MKN-45细胞活性均有显著的抑制作用（P<0.05），且随着时间延长和仙鹤草素剂量增加，抑制作用增强。与对照组比较，仙鹤草素低、高剂量组和阳性对照组HGC-27、MKN-45细胞迁移能力减弱，ROS和MDA水平升高，GSH/GSSG、P-PI3K/PI3K、P-AKT/AKT比值降低，总NRF2(Total-NRF2)、细胞核内NRF2(Nuclear-NRF2)、HO-1、SLC7A11、GPX4蛋白表达下调（均P<0.05）。仙鹤草素+Bardoxolone组Total-NRF2、GPX4蛋白表达水平升高（P<0.05）。结论：仙鹤草素可促进胃癌HGC-27、MKN-45细胞铁死亡，其作用机制可能与抑制PI3K-AKT-NRF2信号通路的激活有关。