目的：探讨艾司氯胺酮（Esket）调控miR-204-5p/趋化因子受体4(CXCR4)轴对机械通气诱导的大鼠肺损伤的影响。方法：将SD大鼠随机分为对照组（NC组）、模型组（model组）、低剂量Esket组（Esket-L组）、高剂量Esket组（Esket-H组）、antagomir阴性对照组（antagomir NC组）、miR-204-5p antagomir组、Esket-H+antagomir NC组、Esket-H+miR-204-5p antagomir组。除NC组外，其余各组大鼠机械通气4 h，在机械通气前3 d给予相应药物处理。比较各组肺组织湿重（W）/干重（D）比值、超氧化物歧化酶（SOD）活性、丙二醛（MDA）含量及血清中白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平，苏木精—伊红（HE）染色观察大鼠肺组织病理变化，TUNEL法检测肺组织细胞凋亡率，实时荧光定量PCR(RT-qPCR)法检测miR-204-5p表达，western blotting法检测Bax、Caspase-3、CXCR4蛋白表达。结果：与model组比较，Esket-L组、Esket-H组肺组织病理损伤减轻，肺损伤评分、W/D比值、细胞凋亡率、MDA、IL-6、TNF-α、Bax、Caspase-3、CXCR4表达水平降低，SOD活性和miR-204-5p表达量升高（均P<0.05）。与model组、antagomir NC组比较，miR-204-5p antagomir组肺组织病理损伤加重，肺损伤评分、W/D比值、细胞凋亡率、MDA、IL-6、TNF-α、Bax、Caspase-3、CXCR4表达水平升高，SOD活性和miR-204-5p表达降低（均P<0.05）。miR-204-5p antagomir减弱了Esket-H对机械通气诱导的大鼠肺损伤的改善作用（P<0.05）。双荧光素酶报告基因实验证实miR-204-5p可靶向调控CXCR4表达（P<0.05）。结论：Esket可能通过上调miR-204-5p来抑制CXCR4表达，进而减轻机械通气诱导的大鼠肺损伤。