目的：探讨杨桃根2-十二烷基-6-甲氧基-2,5-二烯-1,4-环己二酮（DMDD）通过调控JNK/P38MAPK抑制2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）小鼠内质网应激的机制。方法：将C57BL/6J小鼠分为正常组、模型组、4-苯基丁酸（4-PBA）组、衣霉素（TM）组及DMDD高、中、低剂量组（DMDD_H组、DMDD_M组、DMDD_L组）。连续予高脂饲料喂养4周后，再一次性腹腔注射链脲佐菌素（STZ）建立T2DM合并NAFLD小鼠模型。连续给药8周后检测小鼠空腹血糖水平及肝组织丙氨酸氨基转移酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）和血脂水平。采用苏木精—伊红（HE）染色、油红O染色观察肝组织病理学改变，western blotting法检测肝组织grp78、Chop、JNK、磷酸化（P）-JNK、P38MAPK、P-P38MAPK、Bcl-2和Bax蛋白表达。结果：与模型组相比，DMDD各剂量组空腹血糖、ALT、AST、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平增高（P<0.05），肝组织病理损伤减轻，grp78、Chop、P-JNK、Bax和P-P38MAPK蛋白表达水平降低，Bcl-2蛋白表达水平升高（均P<0.05）。结论：杨桃根DMDD可能通过抑制JNK/P38MAPK通路减轻T2DM合并NAFLD小鼠肝脏内质网应激及肝细胞损伤和凋亡。