目的：基于p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）/白细胞介素-6(IL-6)信号通路，观察青蒿琥酯对2型糖尿病大鼠肝脏损伤的保护作用，研究青蒿琥酯调控肝脏炎症及纤维化的机制。方法：60只雄性SD大鼠被随机分为正常对照组（NC组）、糖尿病组（DM组）、青蒿琥酯干预组（ART组）、盐酸二甲双胍干预组（MET组）及青蒿琥酯+盐酸二甲双胍联合用药干预组（ART+MET组），每组12只。药物干预4周后，测定大鼠体重及血糖水平，随后过量麻醉处死大鼠，采用电镜观察肝细胞超微结构改变；苏木精—伊红（HE）和Masson染色法分别观察肝组织形态学和纤维化改变，免疫组织化学染色法及实时荧光定量聚合酶链式反应（RT-qPCR）法检测肝组织p-p38MAPK、IL-6蛋白及mRNA的表达。结果：与NC组相比，DM组大鼠体重降低，空腹血糖升高（P<0.05）；肝脏细胞胞核变形，细胞器扩张肿胀；出现广泛脂肪变性，中央静脉扩张充血明显，炎性细胞浸润；胶原纤维增多增粗，形成纤维间隔；p-p38MAPK、IL-6蛋白及mRNA表达水平上调（P<0.05）。与DM组相比，ART组、MET组及ART+MET组大鼠体重上升，空腹血糖值降低，肝脏细胞脂肪变性、炎性反应、纤维化及超微结构中各类细胞器受损均有所改善，p-p38MAPK、IL-6蛋白及mRNA表达水平下调（P<0.05），其中以ART+MET组改善最为明显。结论：青蒿琥酯可降低2型糖尿病大鼠血糖值，改善其肝脏脂肪变性、炎性反应及纤维化，其机制可能与青蒿琥酯抑制p38MAPK/IL-6信号通路有关，且青蒿琥酯与盐酸二甲双胍联合用药改善肝脏损伤效果更佳。