目的 设计并合成一类4,6-双取代吡啶并嘧啶类PIM/MNK双靶点抑制剂，并对其进行抗肿瘤活性研究。方法 以21o为先导化合物，通过计算机分子对接技术，设计一类4,6-双取代吡啶并嘧啶类化合物。以4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶为原料，经亲核取代、Suzuki偶联反应等得到目标化合物10a～10n。此外，通过骨架跃迁策略，将酰胺键替换为刚性的异吲哚啉酮，进一步限定化合物构象，得到化合物11a～11g。采用MTT法测试目标化合物对人结直肠癌细胞HCT-116和人前列腺癌细胞PC-3的抗增殖活性。采用HTRF法测试目标化合物对PIM和MNK激酶的抑制活性。结果 部分化合物表现出较强的PIM/MNK激酶抑制活性和抗肿瘤细胞增殖活性，其中化合物11f与先导化合物21o和阳性对照SGI-1776活性相当。结论 本研究发现了基于4,6-双取代吡啶并[3,2-d]嘧啶结构的PIM/MNK双靶点抑制剂11f,其表现出较优的激酶抑制活性以及抗肿瘤细胞增殖活性，值得进一步研究。

目的 设计并合成3,6-双取代咪唑并[1,2-a]嘧啶类MNK抑制剂，并对其进行抗肿瘤活性研究。方法 以5-溴嘧啶-2-胺为起始原料，通过环合反应得到关键中间体6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶，随后通过Suzuki偶联、碘代、酰胺化等反应得到目标化合物8a～8x。采用HTRF法，以CGP57380为阳性对照，测试目标化合物在浓度为1μmol·L^-1时对MNK的抑制活性。采用MTT法，以CGP57380为阳性对照，测试目标化合物对人结肠癌细胞HCT-116的抗增殖活性。结果 设计合成24个未见文献报道的化合物，其结构均经¹H-NMR、¹³C-NMR、LC-MS确证。酶活性测试结果表明大部分化合物对MNK的抑制作用较弱，抑制率小于20%。细胞活性测试结果表明化合物8h、8o、8r、8u和8w对HCT-116细胞表现出中等强度的抗增殖作用，GI₅₀值在10μmol·L^-1左右，优于阳性对照CGP57380。结论 初步研究了3,6-双取代咪唑并[1,2-a]嘧啶母核在MNK抑制剂中的应用，为进一步开发该类MNK抑制剂奠定了一定基础。

<正>近日，药学权威期刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》（IF=14.7）在线发表了沈阳药科大学赵临襄教授、中国科学院上海药物研究所周宇研究员、李佳研究员、郑杰研究员和武汉病毒所张磊砢研究员团队在新型冠状病毒药物研发方面的重要进展。在该研究中，合作团队以前期高通量筛选发现的苗头化合物A0为基础，采用基于结构的药物设计策略，经过系统的结构优化，发现了多个结构新颖、强效的PLpro小分子抑制剂，其中多个化合物对PLpro的IC₅₀<100nmol·L^-1，并在细胞水平测试中呈现出良好的抗SARS-CoV-2活性，且可剂量依赖性地抑制PLpro去泛素化和去ISGylation作用，恢复下游IFN-β的表达，有望增强宿主的抗病毒先天免疫反应。进一步通过分子对接、氢氘交换质谱（HDX-MS）和点突变等技术探究了化合物的作用位点和作用机制，为靶向PLpro的新型候选药物发现奠定了良好的基础。