2024年, 第44卷, 第02期　
刊出日期：2025-06-30

  

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  镇痛药物研发的潜在方向

  葛婷, 张红星

  徐州医科大学学报. 2024, 44(02): 79-86.

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  生理状态下，疼痛是一种保护性反应，可使机体免受更严重的伤害，有利于物种生存。病理状态下，疼痛作为一种常见的疾病/症状，严重影响患者的生活质量。近年来，疼痛机制研究与镇痛药物研发取得了重要进展，但仍存在许多问题和挑战。本研究旨在系统性梳理该领域的历史经验，展望未来发展方向，以期将疼痛机制研究和镇痛药物研发工作推向更高层次。
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  LINC02535/miR-30b/CCNA2轴通过抑制细胞凋亡和促进增殖参与肺腺癌的发生和发展

  顾一航, 缪健, 王琳, 殷泉忠, 王兰

  徐州医科大学学报. 2024, 44(02): 87-94.

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  目的 旨在探究LINC02535/miR-30b/CCNA2轴在肺腺癌(lungadenocarcinoma, LUAD)发生和发展中的作用机制，通过分析基因表达情况发现相关分子标志物和信号通路，并验证其作用。方法 从癌症基因组图谱(TCGA)中获取LUAD的lncRNA、miRNA和mRNA的表达谱数据和临床数据，利用R3.6.0软件的“edgeR”差异分析数据包筛选差异表达基因，进一步利用R3.6.0软件的“WGCNA”数据包进行加权基因共表达网络分析，得到构成ceRNA的基因共表达网络图。同时，对2种人LUAD细胞系A549、H1299和1种标准支气管上皮细胞系BEAS-2B进行细胞培养和转染，使用qRT-PCR、CCK-8、EdU分析和细胞周期分析等方法评估细胞增殖。结果 从TCGA数据库中获取了高表达的lncRNA、低表达的miRNA和高表达的mRNA,通过加权基因共表达网络分析筛选出20个生存分析预后显著差异的lncRNA。其中，LINC02535与miR-30b呈负相关，并且存在结合靶点。进一步研究发现，LINC02535在LUAD组织和细胞系中显著过表达，而miR-30b则显著低表达。通过降低LINC02535的表达水平，发现其对细胞增殖有抑制作用。此外，降低LINC02535的表达水平还发现其对细胞凋亡和G1向S期转变有抑制作用。同时，LINC02535下调导致miR-30b的表达升高，使得CCNA2的表达下降。结论 LINC02535/miR-30b/CCNA2轴通过抑制细胞凋亡和促进增殖参与了LUAD的发生和发展，可能成为潜在治疗LUAD的分子靶点。
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  细胞周期蛋白激酶抑制调控蛋白p21在HHV-8病毒裂解复制周期的作用

  张庆, 秦苏萍, 李小翠, 王晓天, 刘晓梅, 周峰

  徐州医科大学学报. 2024, 44(02): 95-99.

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  目的 研究细胞周期蛋白激酶抑制调控蛋白p21对人类疱疹病毒8型(human herpesvirus 8,HHV-8)病毒裂解复制周期的影响。方法 组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)抑制剂SAHA预处理后，倒置荧光显微镜观察红色荧光蛋白(RFP)阳性的iSLK.219细胞数，实时定量PCR检测TREx-K-Rta BCBL-1细胞中HHV-8病毒相关基因的mRNA水平。脂质体转染p21-siRNA后，免疫印迹法检测iSLK.219和TREx-K-Rta BCBL-1细胞中p21蛋白表达，计算RFP阳性iSLK.219细胞百分率，检测TREx-K-Rta BCBL-1细胞中ORF50和PAN的mRNA水平，CCK-8法和台盼蓝染色观察细胞存活情况。结果 SAHA显著增强iSLK.219细胞RFP阳性率、TREx-K-Rta BCBL-1细胞中HHV-8裂解复制周期相关基因ORF50、PAN及K8.1的mRNA水平和p21蛋白表达，差异有统计学意义(P<0.05)。siRNA沉默p21后，iSLK.219细胞RFP阳性率、TREx-K-Rta BCBL-1细胞中HHV-8裂解复制周期相关基因ORF50和PAN mRNA水平显著下降，差异有统计学意义(P<0.05),且保护SAHA介导的TREx-K-Rta BCBL-1细胞死亡。结论 抑制HDAC活性通过调控p21促进HHV-8病毒裂解复制。
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  LRP1B对Lewis细胞增殖、迁移、侵袭及免疫微环境的影响

  李艳, 闫屹, 嵇桂娟, 张文辉, 赵力, 陈碧, 陈昊

  徐州医科大学学报. 2024, 44(02): 100-105.

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  目的 探讨LRP1B基因对Lewis肺癌细胞增殖、迁移、侵袭及免疫微环境的影响。方法 采用TCGA数据库分析LRP1B基因在肺癌及其他癌种中的表达情况。使用CRISPR/Cas9技术构建LRP1B敲除的Lewis细胞（KO组）,选择野生型Lewis细胞作为对照组（NC组）。免疫印迹法验证上述2组细胞中LRP1B蛋白的表达。采用CCK-8法检测细胞存活率，划痕实验和细胞侵袭实验检测细胞的迁移和侵袭能力。将制备好的KO组或NC组细胞悬液注射到C57BL/6小鼠右侧腋窝皮下，分别标记为KO组小鼠和NC组小鼠，观察小鼠皮下移植瘤生长情况，流式细胞术检测荷瘤小鼠移植瘤中骨髓源性抑制细胞（MDSC）和CD8⁺ T细胞浸润的变化，免疫组化法检测程序性死亡受体-1 （PD-1）及其配体（PD-L1）的水平。结果 LRP1B基因在肺腺癌和肺鳞癌组织中的表达水平明显高于癌旁组织。与NC组细胞相比，LRP1B基因敲除后KO组细胞的增殖、迁移和侵袭能力均显著增加（P<0.05）。与NC组小鼠相比，KO组小鼠形成的移植瘤体积明显增加（P<0.05）;移植瘤中MDSC比例显著增加、CD8⁺T细胞比例减少，PD-L1、PD-1表达水平显著增加（P<0.05）。结论 LRP1B基因敲除可促进Lewis肺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，促进PD-L1、PD-1表达。
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  抗生素对接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期食管癌患者预后的影响

  王晨阳, 渠琬溪, 王旻寒, 任振, 丁昕, 章龙珍

  徐州医科大学学报. 2024, 44(02): 106-111.

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  目的 探讨抗生素对应用免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗晚期食管癌患者疗效的影响。方法 回顾性分析2020年1月—2022年9月在徐州医科大学附属医院接受ICIs治疗的晚期食管癌患者的临床资料。根据抗生素使用情况，将入组患者分为抗生素组与非抗生素组，并对患者的生存情况进行随访。结果 共纳入136例晚期食管癌患者，使用抗生素65例，未使用抗生素71例，2组临床特征如性别、年龄、临床分期等差异均无统计学意义(P>0.05);抗生素组患者中位总生存期(mOS)与中位无进展生存期(mPFS)均缩短(P<0.05);多因素分析显示治疗方案是影响患者预后的独立危险因素。亚组分析表明喹诺酮类和氨基糖苷类药物对使用抗生素患者mOS与mPFS无明显影响(P>0.05),而β-内酰胺类药物可缩短使用抗生素患者的mOS和mPFS(P<0.05)。结论 抗生素影响ICIs的疗效，不同类型抗生素对临床结果的影响不同。正在接受或计划接受ICIs的晚期食管癌患者，应避免使用β-内酰胺类抗生素。
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  肝细胞肝癌组织中WDR4和EIF2A的表达及临床预后价值

  陶珊珊, 王竞, 黄桂春

  徐州医科大学学报. 2024, 44(02): 112-118.

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  目的 探讨肝细胞肝癌(HCC)组织中WD重复结构域4 (WDR4)、真核翻译起始因子2A (EIF2A)的表达情况及临床预后意义。方法 收集2019年1月—2020年1月南京大学医学院附属金陵医院收治的90例HCC患者的临床资料。利用R语言(4.2.1版本)分析癌症基因组图谱(TCGA)数据库下载的327对HCC癌组织和癌旁组织中WDR4 mRNA、EIF2A mRNA表达的转录组测序数据。免疫组织化学检测HCC癌组织、癌旁组织中WDR4、EIF2A表达。分析HCC癌组织WDR4、EIF2A表达与临床病理特征的关系。Kaplan-Meier法分析WDR4、EIF2A表达对HCC患者预后的影响。Cox回归模型分析HCC预后的影响因素。结果 HCC癌组织WDR4 mRNA、EIF2A mRNA表达高于癌旁组织，差异有统计学意义(P均<0.05)。HCC癌组织中WDR4、EIF2A表达阳性率高于癌旁组织，差异有统计学意义(P均<0.05)。HCC癌组织WDR4 mRNA与EIF2A mRNA表达呈正相关(r=0.404,P<0.001)。HCC癌组织中WDR4蛋白与EIF2A蛋白表达呈正相关(r=0.667,P<0.05)。肿瘤最大径>5 cm、TNM分期Ⅲ期及浸润型HCC癌组织中WDR4、EIF2A阳性率分别高于肿瘤最大径≤5 cm、TNM分期Ⅰ—Ⅱ期及非浸润型癌组织，差异有统计学意义(P均<0.05)。WDR4阳性组3年累积生存率明显低于WDR4阴性组，差异有统计学意义(P=0.016)。EIF2A阳性组3年累积生存率明显低于EIF2A阴性组，差异有统计学意义(P=0.022)。肿瘤TNM分期Ⅲ期、肿瘤最大径>5 cm、WDR4阳性、EIF2A阳性是HCC患者不良预后的独立危险因素。结论 HCC组织中WDR4、EIF2A表达升高，两者与HCC不良临床病理特征有关，是评估HCC预后的肿瘤标志物。
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  外周血神经丝蛋白轻链多肽含量与神经压迫性疼痛程度相关性研究

  李城, 姚吉祥, 金世光, 伏小阳

  徐州医科大学学报. 2024, 44(02): 119-123.

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  目的 探讨外周血神经丝蛋白轻链多肽(Nefl)水平与神经根性颈椎病(CSR)疼痛程度的相关性，并评估其是否可作为CSR进展的生物标志物。方法 健康SD大鼠18只，随机数字表法分为2组，Sham组(9只)和大鼠坐骨神经慢性压迫损伤模型(CCI)组(9只)。Sham组暴露坐骨神经后缝合皮肤，CCI组暴露坐骨神经后先环扎再缝合皮肤；于术前，术后1、3、7、14 d采用电子测痛仪检测2组大鼠机械缩足反应阈值(MWT);并采集外周血进行定量蛋白质组分析，采用ELISA方法检测Nefl蛋白表达水平。将80例CSR患者作为研究组，同期体检的24例健康人群作为对照组，收集疼痛视觉模拟评分(VAS)结果，采用ELISA方法检测外周血Nefl蛋白表达；Spearman秩相关系数法评价外周血Nefl表达水平随疼痛程度的变化规律。结果 CCI组大鼠术前，术后1、3、7、14 dMWT持续下降；3、7、14 d时MWT显著低于Sham组(P<0.01); TMT标记定量蛋白质组分析显示Nefl蛋白表达显著上调，Log(foldchange)=1.14,P<0.05;CCI组大鼠术前，术后1、3、7、14 d外周血Nefl蛋白表达量持续上升，Sham组3、7、14 d逐渐下降，MWT与大鼠外周血Nefl蛋白表达量呈负相关(r=-0.662,P<0.01)。CSR患者外周血Nefl表达显著高于健康人群(P<0.01), VAS为8分患者显著高于VAS为6分的患者(P<0.01),VAS与外周血Nefl呈正相关(r=0.41,P<0.01)。结论 CCI模型大鼠和CSR患者外周血Nefl表达显著增加，且与疼痛程度相关，Nefl可作为临床上CSR病情进展评估的生物标志物。
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  三叉神经痛球囊压迫术后复发的影响因素分析

  沈志远, 刘雨昂, 王常州, 李沛隆, 吴金霞, 王秀存

  徐州医科大学学报. 2024, 44(02): 124-130.

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  目的 分析球囊压迫术(PBC)治疗原发性三叉神经痛(PTN)术后复发的相关影响因素。方法 回顾性分析2020年8月—2022年8月徐州医科大学附属医院首次接受PBC治疗的108例PTN患者的临床资料。根据随访情况将患者分为复发组和未复发组，收集患者术前、术中、术后资料，分析疼痛复发的相关影响因素。结果 术后随访12～36个月，17例(15.74%)术后疼痛复发，复发时间为术后1～18个月。单因素分析结果显示，2组高血压、压迫时间≤2 min、术后即刻面部麻木评分(Ⅰ+Ⅱ)的差异有统计学意义(P<0.05),其余资料差异均无统计学意义(P>0.05)。将单因素分析中有统计学意义的资料经Cox回归模型分析显示，高血压、术后即刻面部麻木程度是PBC术后疼痛复发的危险因素(P<0.05)。将患者有无高血压及术后即刻面部麻木评分2项资料分别进行Kaplan-Meier法生存分析，结果显示高血压及术后即刻面部麻木程度越轻的患者随时间的增加其复发概率越大(P<0.05)。结论 高血压和术后即刻面部麻木程度是PBC治疗PTN术后疼痛复发的危险因素。
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  上矢状窦中后1/3处侵袭性窦旁脑膜瘤手术策略

  张奇, 董成祥, 陆岳, 李峰达, 华磊, 范月超

  徐州医科大学学报. 2024, 44(02): 131-135.

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  目的 上矢状窦中后1/3处涉及感觉、运动功能区及数条重要回流静脉，探讨此处侵袭性窦旁脑膜瘤的手术策略，以最大程度地保护患者安全。方法 回顾性分析2010年4月至2018年4月徐州医科大学附属医院神经外科收治的99例上矢状窦中后1/3处侵袭性窦旁脑膜瘤患者的临床资料。分为2组：Ⅰ组，显微镜下肿瘤完全切除，包括上矢状窦内肿瘤的全切除59例；Ⅱ组，显微镜下切除上矢状窦外的肿瘤，包括窦壁肿瘤，但矢状窦未切开，窦内肿瘤未处理，术后给予γ刀治疗者40例。分析Ⅰ组患者术后并发症发生的独立危险因素，比较2组患者术后并发症的发生率、治疗后5年复发率、治疗后3个月生活质量KPS评分为优(大于90分)患者占比等，并进行统计学分析。结果 Ⅰ组中，单因素分析及多因素logistic回归分析显示，患者年龄≥60岁、肿瘤位于上矢状窦中1/3、肿瘤质地韧、瘤周引流静脉>3条是患者术后发生并发症的独立危险因素(P<0.05)。治疗后3个月KPS评分为优的患者人数比例：Ⅰ组为64.4%,Ⅱ组为62.5%,二者差异无统计学意义(P>0.05);Ⅰ组术后并发症发生率为22.0%,Ⅱ组为7.5%,二者对比差异有统计学意义(P<0.05)。Ⅰ组5年复发率为10.16%,Ⅱ组为12.5%,二者差异无统计学意义(P>0.05)。结论 矢状窦切开切除窦内肿瘤技术条件要求较高且具有一定风险性。对于年龄≥60岁、肿瘤位于上矢状窦中1/3且侵及窦内者、瘤周静脉数量>3条、肿瘤质地韧的患者，术中不处理上矢状窦内残余肿瘤，术后行γ刀等放射治疗也可以达到较为满意的临床治疗效果。
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  关节镜下治疗不同肩肱距离的大型和巨大肩袖撕裂的疗效比较

  李程, 庞勇, 郑欣, 朱梁, 左韬, 仇尚, 冯硕

  徐州医科大学学报. 2024, 44(02): 136-140.

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  目的 探讨关节镜下治疗不同肩肱距离(acromiohumeral distance, AHD)的大型和巨大肩袖撕裂的临床疗效。方法 回顾性分析2018年1月至2022年6月于徐州医科大学附属医院骨科接受关节镜治疗的125例大型和巨大肩袖撕裂患者的临床资料。根据AHD不同分为2组，AHD≥7 mm患者69例(AHD正常组),AHD <7 mm患者56例(AHD减小组)。比较2组患者术前和术后1年疼痛视觉模拟评分(vsual analogue score, VAS)、Constant-Murley评分、美国加州大学洛杉矶分校肩关节评分(University of California at Los Angeles Shoulder Scores, UCLA)、美国肩肘外科医师学会评分(American Shoulder and Elbow Surgeons, ASES)和肩关节活动度，并进行统计学分析。术后1年根据肩关节MRI影像学Sugaya分型标准评估肩袖愈合情况，比较2组术后肩袖再撕裂发生率。结果 2组患者的AHD值比较差异有统计学意义(P<0.05);其他一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。术后1年时，2组患者的肩关节活动度较术前均有明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)。AHD正常组的肩关节活动度(前屈、外展、体侧外旋)优于AHD减小组(均P<0.05)。术后1年，2组的VAS、Constant-Murley、UCLA、ASES评分较术前均有明显改善，差异有统计学意义(均P<0.05)。AHD正常组的VAS、Constant-Murley、UCLA、ASES评分均优于AHD减小组(均P<0.05)。术后1年时复查MRI,AHD正常组再撕裂率为13.0%(9/69),AHD减小组再撕裂率为30.4%(17/56),差异有统计学意义(P=0.018)。结论 对于大型和巨大肩袖撕裂患者，AHD正常者比AHD减小者肩袖修复术后疼痛缓解更明显，肩关节功能更好，肩袖再撕裂发生率更低。AHD可以作为大型和巨大肩袖撕裂修复术后临床疗效的一个预测指标。
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  血清谷氨酰胺转移酶和甘胆酸对妊娠期肝内胆汁淤积的诊断价值

  徐业茗, 张娇, 焦艳, 张双双, 王鹏, 黄跃阳, 崔灿, 张蕊, 王露, 王晨, 陈永强, 李洪春

  徐州医科大学学报. 2024, 44(02): 141-145.

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  目的 探讨血清谷氨酰胺转移酶(GGT)和甘胆酸(CG)对妊娠期肝内胆汁淤积(ICP)的诊断价值。方法 回顾性选择2017年1月—2022年6月于徐州市中心医院妇产科和消化内科初次就诊的157例ICP患者为研究对象(ICP组),另选择同期在徐州市中心医院就诊的正常孕妇119例作为对照。收集并比较2组患者的一般临床资料及实验室指标，logistic回归分析ICP发生的危险因素；受试者工作特征曲线(ROC)分析血清GGT和CG对ICP的诊断价值。结果 (1)ICP组与对照组孕妇年龄、孕周、总胆红素(TBil)、国际标准化比值(INR)、碱性磷酸酶(ALP)、天冬氨酸氨基转氨酶(AST)、GGT、总胆汁酸(TBA)、CG等指标差异有统计学意义(P<0.05);(2)logistic回归分析显示：GGT[Exp(B)=1.006, 95%CI=1.002,1.010,P=0.004]和CG [Exp(B)=1.046, 95%CI=1.032, 1.061,P<0.001]与ICP的发生显著相关；(3)ROC曲线分析表明：GGT诊断ICP的曲线下面积(AUC)为0.85(95%CI=0.801, 0.901,P<0.001),敏感度及特异度分别为：82.17%和91.60%,约登指数为73.77;CG诊断ICP的AUC为0.95(95%CI=0.932,0.975,P<0.001),敏感度及特异度分别为：90.45%和87.39%,约登指数为77.84。二者联合诊断时的AUC为0.98(95%CI=0.966, 0.992,P<0.001),敏感度和特异度分别为93.28%(95%CI=87.180,97.050)和94.74%(95%CI=89.890,97.700),约登指数为88.02。结论 ICP患者血清GGT和CG水平明显增高，且与ICP的发生相关，二者联合检测可提高对ICP的诊断效能。
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  外阴鳞状细胞癌及上皮内病变的临床特征分析

  孙芳, 郑雨诺, 严晓南, 张蓓

  徐州医科大学学报. 2024, 44(02): 146-151.

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  目的 分析外阴鳞状细胞癌(VSCC)及外阴鳞状上皮内病变(VSIL)的临床特征。方法 收集2015年9月—2021年6月于徐州市中心医院病理确诊为VSCC、外阴高级别鳞状上皮内病变(VHSIL)、外阴低级别鳞状上皮内病变(VLSIL)患者的临床病理资料。回顾性比较VSCC及VSIL患者的临床症状、病灶部位、阴道镜表现、人乳头瘤病毒(HPV)感染的阳性率及亚型，并分析VSCC患者的临床病理特征。结果 VLSIL、VHSIL、VSCC患者平均年龄分别为(45.81±18.12)岁、(54.76±18.74)岁和(65.59±14.61)岁，差异有统计学意义(P<0.05)。VSCC、VHSIL及VLSIL组患者临床症状多表现为外阴瘙痒和疼痛。69.57%的VSIL病灶位于外阴后联合，68.18%的VSCC病灶位于大阴唇。阴道镜下醋白反应：VLSIL组100%,VHSIL组88.00%,VSCC组90.91%。血管征象：4.76%的VLSIL和20.00%的VHSIL有点状血管样结构，而77.27%的VSCC有点状或异型血管图像。HPV感染率：VLSIL组100%,VHSIL组76.00%,VSCC组40.90%,VHSIL、VSCC组HPV16阳性率高于VLSIL组(P<0.05)。与HPV阳性VSCC组相比，HPV阴性VSCC组患者年龄更大，肿瘤中低分化占比更高，FIGO分期Ⅲ—Ⅳ期占比更高，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 VSCC与VSIL患者常见外阴瘙痒、斑块、HPV16感染，阴道镜下以醋白征象为主，VSCC血管征象明显。需进行外阴区及阴道镜检查以提高早期诊断率。HPV阴性VSCC肿瘤分级更低，分期更晚，需重视基于HPV的VSCC风险分层管理。
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  铁死亡机制及其与卵巢癌相关性的研究进展

  周宇恒, 李玥潼, 张帅辉, 邓雨宸, 丁琳, 董新年

  徐州医科大学学报. 2024, 44(02): 152-156.

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  卵巢癌是女性生殖系统中最致命的恶性肿瘤，早期隐匿性较高且不易检测、易产生耐药性，患者治疗后预后并不乐观，给临床治疗带来了巨大的挑战。铁死亡(ferroptosis)是近年来发现的一种由铁依赖性脂质过氧化介导的独特细胞死亡形式，从发生机制、形态学和遗传学等方面有别于凋亡、焦亡、坏死。近年来研究表明，铁死亡可能调控了卵巢癌的发生发展，并可成为卵巢癌治疗的潜在干预靶点。本文就铁死亡机制及其与卵巢癌的相关性进行综述，以期为卵巢癌的临床治疗提供思路。