目的 探讨短肽P10581对前列腺癌骨转移的镇痛效果及对吗啡镇痛耐受的影响。方法 首先，将前列腺癌PC3细胞注入大鼠胫骨建立前列腺癌骨转移模型，分组（n=4）检测大鼠机械性缩足阈值（paw withdral threshold,PWT），筛选短肽P10581的最佳镇痛浓度，并取大鼠背根神经节DRG神经元，Western blot法检测压电蛋白Piezo2蛋白。其次，大鼠模型随机分为吗啡组(5 mg·kg^-1)、P10581 A组(6.4μg·kg^-1)、P10581 B组(12.8μg·kg^-1)和生理盐水组（n=10），皮下注射相应药物后，每小时测量大鼠PWT。另外，大鼠模型随机分为吗啡组(5 mg·kg^-1)、复合用药Ⅰ组(0.2μg·kg^-1 P10581+5 mg·kg^-1吗啡)、复合用药Ⅱ组(0.4μg·kg^-1 P10581+5 mg·kg^-1吗啡)、生理盐水组（n=10），记录皮下注射后7 d内大鼠PWT。结果 短肽P10581对前列腺癌骨转移模型的最佳镇痛浓度为51.2μg·kg^-1，在此浓度下，大鼠DRG神经元中Piezo2表达降低，差异有统计学意义（t=3.569,P <0.05）。在镇痛效果研究中，给药后3 h内三组均有明显镇痛效果，且吗啡组镇痛效果强于P10581 A组和P10581 B组；第4 h时，三组的镇痛效果无差异（P> 0.05）;7 h后，与吗啡组相比，P10581 A组（t=11.60,P <0.001）和P10581 B组（t=28.84,P <0.001）镇痛效果显著。在短肽P10581对吗啡耐受性影响的研究中，单独使用吗啡时，自第2 d起镇痛效果随时间减弱，出现吗啡耐受；微量短肽P10581与吗啡联合使用时，相比吗啡组，第7 d复合用药Ⅰ组（t=38.41,P <0.001）和复合用药Ⅱ组（t=34.92,P <0.001）的镇痛率分别提高了61.31%和69.78%，仍保持明显的镇痛效果。结论 相较于吗啡，短肽P10581对前列腺癌骨转移的镇痛作用更具有时间优势，并且微量短肽P10581可明显降低吗啡耐受性。