[目的]本研究旨在探究尿素引起山羊肾脏损伤的病理分子机制。[方法]选择健康无病的简州大耳羊9只，将试验羊随机分为3组：对照组(C组)、5%尿素组(U5组)和10%尿素组(U10组),日粮供给采用粗精料混合饲喂及尿素代替部分豆粕的精料饲喂方式，对照组不加尿素，试验周期为21 d。试验结束后，检测血清血氨含量、肾组织氧化应激指标和铁离子含量，用HE染色和Masson染色观察肾组织病理损伤，透射电镜观察肾小管上皮细胞的超微结构，qPCR检测肾组织铁死亡相关基因mRNA相对转录水平，Western blot检测谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)蛋白表达水平。[结果]与对照组相比，U5组和U10组简州大耳羊丙二醛(MDA)含量极显著上升(P<0.01),谷胱甘肽(GSH)含量和超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性极显著下降(P<0.01),铁离子含量极显著上升(P<0.01),肾小管上皮细胞肿胀、变性、坏死，胶原纤维增生，肾小管上皮细胞线粒体皱缩，膜电子密度增加，膜嵴减少，铁蛋白重链1基因(FTH1)、电压依赖性阴离子通道3基因(VDAC3)、肿瘤抑制基因p53、核受体辅活化子4(NCOA4)基因mRNA表达水平均极显著上升(P<0.01),GPX4 mRNA水平和蛋白表达水平均显著下降(P<0.05)。[结论]添加高剂量尿素导致山羊尿素中毒，NRF2表达受到抑制并启动细胞铁死亡机制，引起肾脏氧化应激和铁离子代谢失衡。