近年来，靶向和免疫单药及联合治疗晚期肝癌的临床研究为一线用药方案选择提供了丰富的疗效与安全性证据。然而，对于肝癌二线治疗方案的选择，目前各项临床指南尚无统一意见，原因在于现有循证医学证据局限于索拉非尼失败后的选择，而对于新的一线方案，如靶向免疫联合治疗肝癌耐药后的二线治疗方案，依然缺乏高证据等级的临床试验结论。本文回顾了目前临床试验研究结果，根据药物作用的不同机制，对靶向免疫一线治疗耐药后肝癌二线治疗方案的研究进行了归纳，并系统总结近年研究进展。对于一线靶免联合治疗耐药的肝癌患者，靶向联合治疗、免疫双抗治疗均有望提高疗效、改善生存，未来还需更多前瞻性临床研究数据，为靶免联合治疗耐药的肝癌患者提供有效、安全的治疗方案。