目的：探讨抑制PH结构域富含亮氨酸重复序列的蛋白磷酸酶2(PHLPP2)通过NLRP3/caspase-1轴减轻炎症因子表达从而改善小鼠抑郁样行为进展的分子机制。方法：将雄性C57BL/6J小鼠随机分为正常对照组（NC组）、小鼠慢性不可预知应激模型（CUMS）组、CUMS+NSC45586(PHLPP2抑制剂)组、CUMS+氟西汀组，各5只。按照CUMS构建方法进行模型构建，各组灌胃给予相应药物。采用蔗糖偏好、强迫游泳、悬尾、旷场实验检测各组小鼠行为改变；ELISA法检测各组小鼠脑组织中肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β、IL-18和IL-6水平；PCR检测小鼠脑组织中PHLPP2、NLRP3、caspase-1表达。结果：相较于NC组，CUMS组小鼠蔗糖偏好率、直立次数、穿越平台次数均降低（P <0.05），而悬尾不动、强迫游泳时间均延长（P <0.05）；而相较于CUMS组，CUMS+NSC45586组和CUMS+氟西汀组小鼠蔗糖偏好率、直立次数、穿越平台次数均增高，悬尾不动、强迫游泳时间均缩短（P <0.05）。ELISA实验显示，相较于NC组，CUMS组TNF-α、IL-1β、IL-18和IL-6表达均升高（P <0.05）；而相较于CUMS组，CUMS+NSC45586组和CUMS+氟西汀组TNF-α、IL-1β、IL-18、IL-6表达均降低（P <0.05）。PCR结果显示，相较于NC组，CUMS组PHLPP2、NLRP3、caspase-1表达均升高（P <0.05）；而相较于CUMS组，CUMS+NSC45586组和CUMS+氟西汀组PHLPP2、NLRP3、caspase-1表达均降低（P <0.05）。结论：抑制PHLPP2通过NLRP3/caspase-1轴减轻炎症因子表达，从而改善小鼠抑郁样行为进展。